新的精神分裂症药物可以治疗阿尔茨海默病

新的精神分裂症药物可以治疗阿尔茨海默病

自从 9 月份一款针对精神分裂症的新药问世以来，这是几十年来第一个具有创新作用机制的药物 美国当局的批准 收到，一些研究人员有一个 精神病学的新时代 惊呼道。大约六种用于治疗精神分裂症、阿尔茨海默氏症和其他脑部疾病的类似药物正处于不同的开发阶段，其中大多数处于早期临床试验阶段。然而，这些药物的成功并不能得到保证。上周，一项备受期待的治疗精神分裂症药物的临床试验报告了令人失望的结果。

几十年来，治疗精神分裂症的药物基本上以相同的方式发挥作用。他们规定 多巴胺活性 ，一种与该疾病的特征症状有关的化学物质，例如幻觉和妄想。 KarXT 是市场上的新产品，以 Cobenfy 的名称出售。其目的是 毒蕈碱受体 并提供抗精神病和认知益处。 “我认为，在我的职业生涯中，我从未对精神病学的新方法经历过如此兴奋和兴趣，”田纳西州纳什维尔范德比尔特大学的药理学家、该公司的科学联合创始人之一杰弗里·康恩 (Jeffrey Conn) 说。

KarXT 成功获得美国批准，重新激发了人们对毒蕈碱药物的兴趣。 “药物开发正在回归精神病学领域，”帮助开发 KarXT 的澳大利亚墨尔本莫纳什大学分子药理学家 Arthur Christopoulos 说道。

然而，开发新药是一条艰难而漫长的道路。 11 月 11 日，伊利诺伊州北芝加哥的制药公司艾伯维 (Abbvie) 宣布，其治疗精神分裂症的毒蕈碱药物 emraclidine 的效果并不比安慰剂好。克里斯托普洛斯说，这会对其他正在开发的毒蕈碱药物产生什么影响还有待观察。 “还早呢。”

新的精神科药物

开发 KarXT 的道路并不平坦。 Xanomeline 是该药物的活性成分之一，于 20 世纪 90 年代开发，结果表明它可以减轻阿尔茨海默病患者的精神病症状。然而在临床试验中被打破 1 许多服用该药物的参与者因恶心、呕吐和其他副作用而停止治疗。毒蕈碱受体遍布整个大脑和身体，因此针对它们的药物可以产生广泛的作用。该药物与当时开发的其他药物一起被废弃。 “每个人，包括我和我的同事，都相信毒蕈碱激动剂可能是一个不可能的挑战，”康恩说。

2009 年，总部位于马萨诸塞州波士顿的 Karuna Therapeutics 公司将 xanomeline 与另一种化合物曲司氯胺 (trospium) 结合，曲司氯胺可阻断毒蕈碱受体，但无法穿透大脑，从而防止体内出现不良副作用。这个组合被称为 KarXT。在临床试验中，服用该联合药物的精神分裂症患者体验到了抗精神病和认知方面的益处，且副作用比单独使用 xanomeline 更轻微。

作用机制

Xanomeline 主要作用于五种毒蕈碱受体中的两种：M1 和 M4 受体。动物研究表明，M4 受体与抗精神病作用密切相关。 M1受体与认知相关 。

英国格拉斯哥大学的神经科学家安德鲁·托宾说，目前正在研究的许多精神分裂症药物仅针对其中一种受体，研究人员希望这一策略能够产生更大的益处，同时减少副作用。 （托宾是 Keltic Pharma Therapeutics 的联合创始人兼首席执行官，该公司位于都柏林，致力于开发毒蕈碱药物。）

托宾说，由于所有五种毒蕈碱受体的结合位点都很相似，因此选择性地针对一种类型具有挑战性。为了解决这个问题，研究人员正在研究毒蕈碱受体的“变构调节剂”，它通过比五种毒蕈碱受体的结合位点更独特的结合位点之外的区域发挥作用。

Emraclidine 是一种针对 M4 受体的变构调节剂，是正在研发的最先进的毒蕈碱药物之一。但澳大利亚帕克维尔弗洛里神经科学和心理健康研究所的生物化学家 Brian Dean 表示，它在艾伯维 II 期试验中的失败引发了一些问题，例如药物是否需要像 KarXT 那样同时靶向 M1 和 M4 受体。

阿尔茨海默病、成瘾等

总部位于纽约的制药巨头百时美施贵宝 (BMS) 在 3 月份收购了 Karuna，目前正在进行一项人体试验，以测试 KarXT 是否也可以帮助治疗与阿尔茨海默氏症相关的精神病，并且还在研究该药物是否可能使双相情感障碍患者受益。

鉴于 M1 受体在认知中的作用，研究人员还在设计针对该受体的药物，以减少阿尔茨海默病患者的认知能力下降。托宾说，研究人员希望毒蕈碱药物也能减缓疾病的进展。 2016年，他和他的同事报告说，一种M1特异性药物可以减缓患有类似于人类阿尔茨海默氏病的小鼠的神经退行性变 2 。

毒蕈碱受体位于大脑的奖赏回路中，研究表明阻断这些通路可以保护动物免于成瘾 阿片类药物 可以保护。这些受体也参与运动，这促使一些科学家研究阻断它们是否也可以帮助帕金森病患者 3 。

实践检验

尽管 KarXT 令人兴奋，但它在实践中的表现仍有待观察。德克萨斯州达拉斯市 UT 西南医学中心的精神病学家和神经科学家卡罗尔·塔明加 (Carol Tamminga) 表示，在临床试验期间，参与者仍在住院，环境因素几乎没有机会影响治疗。 （Tamminga 是 Karuna 的科学顾问，参与了 KarXT 临床试验）。

上个月，BMS 发布了两项对门诊精神分裂症患者进行 KarXT 为期一年的随访研究的数据。尽管在此期间他们继续取得进展，但 11-18% 的参与者由于副作用而停止服药。停止用药也是其他可用的精神分裂症治疗方法的一个问题。 “关于这些药物，我们还有很多东西需要了解，”塔明加说。

1. 博迪克，北卡罗来纳州等人。拱。尼罗尔. 54, 465-473 (1997)。

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2. 布拉德利，S.J.等人。 J.克林。投资。 127, 487–499 (2017)。

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3. 努内斯 (E. J.)、阿迪 (Addy)、N. A.、康恩 (Conn)、P. J. 和福斯特 (D. J. Annu)。 Rev Pharmacol。毒性。 64, 277–289 (2024)。

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