Suche
Mein Konto
Nya schizofreniläkemedel kan behandla Alzheimers sjukdom
Senaste framstegen inom psykiatrin: En nyligen godkänd läkemedelsmetod för att behandla schizofreni visar potential mot Alzheimers sjukdom.
Nya schizofreniläkemedel kan behandla Alzheimers sjukdom
Sedan ett nytt läkemedel mot schizofreni, det första på flera decennier med en innovativ verkningsmekanism, i september de amerikanska myndigheternas godkännande fått, vissa forskare har en ny era inom psykiatrin utbrast. Omkring ett halvdussin liknande läkemedel - mot schizofreni, Alzheimers och andra hjärnsjukdomar - befinner sig i olika utvecklingsstadier, de flesta av dem i tidiga kliniska prövningar. Framgången för dessa mediciner är dock inte garanterad. Förra veckan rapporterade en klinisk prövning av ett mycket efterlängtat läkemedel mot schizofreni nedslående resultat.
I decennier fungerade läkemedel mot schizofreni på i huvudsak samma sätt. De reglerade det Dopaminaktivitet, en kemikalie som är involverad i sjukdomens karakteristiska symtom, såsom hallucinationer och vanföreställningar. Ny på marknaden är KarXT, säljs som Cobenfy. Den syftar till muskarina receptorer och erbjuder antipsykotiska och kognitiva fördelar. "Jag tror aldrig att jag har upplevt så mycket spänning och intresse för ett nytt förhållningssätt till psykiatri i min karriär", säger Jeffrey Conn, farmakolog vid Vanderbilt University i Nashville, Tennessee, som är en av företagets vetenskapliga grundare.
KarXT:s framgångar med att få amerikanskt godkännande har återupplivat intresset för muskarina läkemedel. "Läkemedelsutvecklingen återvänder till psykiatrin", säger Arthur Christopoulos, en molekylär farmakolog vid Monash University i Melbourne, Australien, som hjälpte till att utveckla KarXT.
Men att utveckla nya läkemedel är en hård och lång väg. Den 11 november meddelade Abbvie, ett läkemedelsföretag i North Chicago, Illinois, att dess muskarina läkemedel mot schizofreni, kallat emraklidin, inte fungerade bättre än placebo. Vilken påverkan detta kommer att få på andra muskarina läkemedel under utveckling återstår att se, säger Christopoulos. "Det är fortfarande tidigt."
Nya psykiatriska mediciner
Vägen till att utveckla KarXT var inte lätt. Xanomeline, en av läkemedlets aktiva komponenter, utvecklades på 1990-talet och visade att det kunde minska psykotiska symtom hos personer med Alzheimers sjukdom. Dock nedbruten i en klinisk prövning 1 Många deltagare som tog läkemedlet avbröt behandlingen på grund av illamående, kräkningar och andra biverkningar. Muskarina receptorer finns i hela hjärnan och kroppen, så läkemedel som riktar sig mot dem kan ge breda effekter. Läkemedlet skrotades tillsammans med andra som utvecklades vid den tiden. "Alla, inklusive jag och mina kollegor, trodde att muskarinagonister förmodligen utgjorde en omöjlig utmaning", säger Conn.
2009 kombinerade Karuna Therapeutics, baserat i Boston, Massachusetts, xanomelin med en annan förening, trospium, som blockerar muskarina receptorer men inte kan penetrera hjärnan, vilket förhindrar oönskade biverkningar i kroppen. Denna kombination blev känd som KarXT. I kliniska prövningar upplevde personer med schizofreni som tog det kombinerade läkemedlet antipsykotiska och kognitiva fördelar, med mildare biverkningar än med enbart xanomelin.
Verkningsmekanism
Xanomeline verkar primärt på två av de fem muskarina receptorerna: M1- och M4-receptorerna. Djurstudier tyder på att M4-receptorn är starkast associerad med antipsykotiska effekter under M1-receptorn är associerad med kognition.
Många av de schizofreniläkemedel som för närvarande studeras riktar sig bara mot en av dessa receptorer - en strategi som forskarna hoppas ska ge större fördelar med färre biverkningar, säger Andrew Tobin, neuroforskare vid University of Glasgow, Storbritannien. (Tobin är medgrundare och VD för Keltic Pharma Therapeutics, ett Dublin-baserat företag som arbetar med att utveckla muskarina läkemedel.)
På grund av likheterna i bindningsstället för alla fem muskarina receptorer är det utmanande att selektivt rikta in sig på en typ, säger Tobin. För att komma runt detta studerar forskare "allosteriska modulatorer" av muskarina receptorer, som verkar genom regioner utanför bindningsstället som är mer distinkta än bindningsställena för de fem muskarina receptorerna.
Emraclidine, en allosterisk modulator som riktar sig mot M4-receptorn, var ett av de mest avancerade muskarina läkemedlen i pipelinen. Men dess misslyckande i Abbvies fas II-studie väcker frågor, som huruvida läkemedel behöver riktas mot både M1- och M4-receptorerna, på det sätt som KarXT gör, säger Brian Dean, en biokemist vid Florey Institute of Neuroscience and Mental Health i Parkville, Australien.
Alzheimers, beroende och mer
New York-baserade läkemedelsjätten Bristol Meyers Squibb (BMS), som förvärvade Karuna i mars, genomför en prövning på människa för att testa om KarXT också kan hjälpa till att behandla psykoser i samband med Alzheimers, och studerar även om läkemedlet potentiellt kan vara till nytta för personer med bipolär sjukdom.
Med tanke på M1-receptorernas roll i kognition, designar forskare också läkemedel som riktar sig mot denna receptor för att minska kognitiv försämring hos personer med Alzheimers. Tobin säger att forskare hoppas att muskariniska läkemedel också kan bromsa sjukdomsutvecklingen. 2016 rapporterade han och hans kollegor att ett M1-specifikt läkemedel bromsade neurodegeneration hos möss med en sjukdom som liknar Alzheimers sjukdom hos människor 2.
Muskarina receptorer finns i hjärnans belöningskretsar, och studier har visat att blockering av dessa vägar skyddar djur från beroende Opioider kan skydda. Receptorerna är också involverade i rörelse, vilket har fått vissa forskare att undersöka om blockering av dem också kan hjälpa personer med Parkinsons 3.
Testa i praktiken
Även om det finns spänning kring KarXT, återstår det att se hur den presterar i praktiken. Under de kliniska prövningarna förblev deltagarna på sjukhus, där det fanns få möjligheter för miljöfaktorer att påverka behandlingen, säger Carol Tamminga, psykiater och neurovetare vid UT Southwestern Medical Center i Dallas, Texas. (Tamminga är vetenskaplig rådgivare för Karuna och var involverad i KarXT kliniska prövningar).
Förra månaden släppte BMS data från två ettåriga uppföljningsstudier av KarXT på personer med schizofreni som behandlades som öppenvårdspatienter. Även om de fortsatte att göra framsteg under denna tid, slutade 11-18% av deltagarna att ta medicinen på grund av biverkningar. Att stoppa en medicin är också ett problem med andra tillgängliga terapier för schizofreni. "Vi har fortfarande mycket att lära oss om dessa droger", säger Tamminga.
-
Bodick, N.C. et al. Båge. Neurol. 54, 465-473 (1997).
-
Bradly, S.J. et al. J. Clin. Investera. 127, 487–499 (2017).
-
Nunes, E.J., Addy, N.A., Conn, P.J. & Foster, D.J. Annu. Rev Pharmacol. Toxicol. 64, 277–289 (2024).