Nova zdravila za shizofrenijo bi lahko zdravila Alzheimerjevo bolezen

Nova zdravila za shizofrenijo bi lahko zdravila Alzheimerjevo bolezen

Od novega zdravila proti shizofreniji, prvega po nekaj desetletjih z inovativnim mehanizmom delovanja, septembra odobritev ameriških oblasti prejeli, nekateri raziskovalci imajo enega novo obdobje v psihiatriji je vzkliknil. Približno pol ducata podobnih zdravil – za shizofrenijo, Alzheimerjevo bolezen in druge možganske bolezni – je v različnih fazah razvoja, večina jih je v zgodnjih kliničnih preskušanjih. Vendar pa uspeh teh zdravil ni zagotovljen. Prejšnji teden je klinično preskušanje težko pričakovanega zdravila za shizofrenijo pokazalo razočarajoče rezultate.

Desetletja so zdravila za shizofrenijo delovala v bistvu na enak način. To so regulirali Aktivnost dopamina, kemikalijo, ki sodeluje pri značilnih simptomih motnje, kot so halucinacije in blodnje. Novost na trgu je KarXT, ki se prodaja kot Cobenfy. Cilja na muskarinske receptorje in nudi antipsihotične in kognitivne koristi. »Mislim, da v svoji karieri še nisem doživel toliko navdušenja in zanimanja za nov pristop k psihiatriji,« pravi Jeffrey Conn, farmakolog na Univerzi Vanderbilt v Nashvillu, Tennessee, ki je eden od znanstvenih soustanoviteljev podjetja.

Uspeh KarXT pri pridobivanju odobritve v ZDA je znova spodbudil zanimanje za muskarinska zdravila. »Razvoj zdravil se vrača v psihiatrijo,« pravi Arthur Christopoulos, molekularni farmakolog na univerzi Monash v Melbournu v Avstraliji, ki je pomagal razviti KarXT.

Vendar pa je razvoj novih zdravil težka in dolga pot. 11. novembra je Abbvie, farmacevtsko podjetje v Severnem Chicagu, Illinois, objavilo, da njegovo muskarinsko zdravilo za shizofrenijo, imenovano emraclidine, ni delovalo nič bolje kot placebo. Kakšen vpliv bo to imelo na druga muskarinska zdravila v razvoju, bomo še videli, pravi Christopoulos. "Zgodaj je še."

Nova psihiatrična zdravila

Pot do razvoja KarXT ni bila lahka. Xanomelin, ena od aktivnih sestavin zdravila, je bil razvit v devetdesetih letih in je pokazal, da lahko zmanjša psihotične simptome pri ljudeh z Alzheimerjevo boleznijo. Vendar razčlenjeno v kliničnem preskušanju 1 Mnogi udeleženci, ki so jemali zdravilo, so prekinili zdravljenje zaradi slabosti, bruhanja in drugih stranskih učinkov. Muskarinski receptorji so prisotni po vseh možganih in telesu, zato lahko zdravila, ki ciljajo nanje, povzročijo široke učinke. Drogo so ukinili skupaj z drugimi, ki so bile takrat razvite. »Vsi, vključno z mano in mojimi kolegi, smo verjeli, da muskarinski agonisti verjetno predstavljajo nemogoč izziv,« pravi Conn.

Leta 2009 je Karuna Therapeutics s sedežem v Bostonu v Massachusettsu združila ksanomelin z drugo spojino, trospijem, ki blokira muskarinske receptorje, vendar ne more prodreti v možgane, kar preprečuje neželene stranske učinke v telesu. Ta kombinacija je postala znana kot KarXT. V kliničnih preskušanjih so ljudje s shizofrenijo, ki so jemali kombinirano zdravilo, imeli antipsihotične in kognitivne koristi z blažjimi stranskimi učinki kot pri samem ksanomelinu.

Mehanizem delovanja

Ksanomelin deluje predvsem na dva od petih muskarinskih receptorjev: na receptorje M1 in M4. Študije na živalih kažejo, da je receptor M4 najmočneje povezan z antipsihotičnimi učinki med Receptor M1 je povezan s kognicijo.

Številna zdravila za shizofrenijo, ki jih trenutno proučujejo, ciljajo samo na enega od teh receptorjev – strategija, za katero raziskovalci upajo, da bo prinesla večje koristi z manj stranskimi učinki, pravi Andrew Tobin, nevroznanstvenik z Univerze v Glasgowu v Veliki Britaniji. (Tobin je soustanovitelj in izvršni direktor Keltic Pharma Therapeutics, podjetja s sedežem v Dublinu, ki se ukvarja z razvojem muskarinskih zdravil.)

Zaradi podobnosti na mestu vezave vseh petih muskarinskih receptorjev je selektivno ciljanje na eno vrsto izziv, pravi Tobin. Da bi se temu izognili, raziskovalci preučujejo "alosterične modulatorje" muskarinskih receptorjev, ki delujejo prek regij zunaj vezavnega mesta, ki so bolj razločna kot vezavna mesta petih muskarinskih receptorjev.

Emraklidin, alosterični modulator, ki cilja na receptor M4, je bil eno najnaprednejših muskarinskih zdravil v pripravi. Toda njegov neuspeh v preskušanju druge faze Abbvie odpira vprašanja, na primer, ali morajo zdravila ciljati na receptorje M1 in M4, kot to počne KarXT, pravi Brian Dean, biokemik na Inštitutu za nevroznanost in duševno zdravje Florey v Parkvillu v Avstraliji.

Alzheimerjeva bolezen, zasvojenost in več

Newyorški farmacevtski velikan Bristol Meyers Squibb (BMS), ki je marca kupil Karuno, izvaja preskušanje na ljudeh, da bi preveril, ali lahko KarXT pomaga tudi pri zdravljenju psihoze, povezane z Alzheimerjevo boleznijo, in preučuje tudi, ali bi zdravilo lahko koristilo ljudem z bipolarno motnjo.

Glede na vlogo receptorjev M1 pri kogniciji raziskovalci načrtujejo tudi zdravila, ki ciljajo na ta receptor, da bi zmanjšala kognitivni upad pri ljudeh z Alzheimerjevo boleznijo. Tobin pravi, da raziskovalci upajo, da bi lahko tudi muskarinska zdravila upočasnila napredovanje bolezni. Leta 2016 je on in njegovi kolegi poročali, da je zdravilo, specifično za M1, upočasnilo nevrodegeneracijo pri miših z boleznijo, podobno Alzheimerjevi bolezni pri ljudeh. 2.

Muskarinski receptorji se nahajajo v možganskih vezjih za nagrajevanje in študije so pokazale, da blokiranje teh poti ščiti živali pred zasvojenostjo opioidi lahko zaščiti. Receptorji sodelujejo tudi pri gibanju, zaradi česar so nekateri znanstveniki začeli raziskovati, ali bi njihovo blokiranje lahko pomagalo tudi ljudem s Parkinsonovo boleznijo 3.

Preizkusite v praksi

Čeprav KarXT obkroža navdušenje, je treba še videti, kako se obnese v praksi. Med kliničnimi preskušanji so udeleženci ostali hospitalizirani, kjer je bilo le malo možnosti, da bi okoljski dejavniki vplivali na zdravljenje, pravi Carol Tamminga, psihiater in nevroznanstvenik na UT Southwestern Medical Center v Dallasu v Teksasu. (Tamminga je znanstveni svetovalec za Karuna in je sodeloval pri kliničnih preskušanjih KarXT).

Prejšnji mesec je BMS objavil podatke iz dveh enoletnih študij spremljanja KarXT pri ljudeh s shizofrenijo, ki so bili zdravljeni ambulantno. Čeprav so v tem času še naprej napredovali, je 11–18 % udeležencev prenehalo jemati zdravilo zaradi stranskih učinkov. Prenehanje jemanja zdravila je tudi problem z drugimi razpoložljivimi terapevtiki za shizofrenijo. "O teh zdravilih se moramo še veliko naučiti," pravi Tamminga.

1. Bodick, N.C. et al. Arh. Neurol. 54, 465-473 (1997).

   člen  
   PubMed  
   Google Učenjak  

2. Bradly, S.J. et al. J. Clin. Investirajte. 127, 487–499 (2017).

   člen  
   PubMed  
   Google Učenjak  

3. Nunes, E. J., Addy, N. A., Conn, P. J. in Foster, D. J. Annu. Rev Pharmacol. Toxicol. 64, 277–289 (2024).

   člen  
   PubMed  
   Google Učenjak  

Prenesite citate