Nové lieky na schizofréniu by mohli liečiť Alzheimerovu chorobu

Nové lieky na schizofréniu by mohli liečiť Alzheimerovu chorobu

Od nového lieku proti schizofrénii, prvého po niekoľkých desaťročiach s inovatívnym mechanizmom účinku, v septembri súhlas úradov USA dostali, niektorí výskumníci jeden majú nová éra v psychiatrii zvolal. Približne pol tucta podobných liekov - na schizofréniu, Alzheimerovu chorobu a iné mozgové choroby - je v rôznych štádiách vývoja, väčšina z nich je v počiatočných klinických skúškach. Úspech týchto liekov však nie je zaručený. Minulý týždeň klinická štúdia vysoko očakávaného lieku na schizofréniu priniesla neuspokojivé výsledky.

Po celé desaťročia fungovali lieky na schizofréniu v podstate rovnakým spôsobom. Oni to regulovali Dopamínová aktivita, chemická látka, ktorá sa podieľa na charakteristických symptómoch poruchy, ako sú halucinácie a bludy. Novinkou na trhu je KarXT, predávaný ako Cobenfy. Zameriava sa na muskarínových receptorov a ponúka antipsychotické a kognitívne výhody. „Nemyslím si, že som vo svojej kariére ešte nikdy zažil toľko vzrušenia a záujmu o nový prístup k psychiatrii,“ hovorí Jeffrey Conn, farmakológ z Vanderbilt University v Nashville, Tennessee, ktorý je jedným z vedeckých spoluzakladateľov spoločnosti.

Úspech KarXT pri získaní súhlasu v USA oživil záujem o muskarínové lieky. „Vývoj liekov sa vracia do psychiatrie,“ hovorí Arthur Christopoulos, molekulárny farmakológ na Monash University v Melbourne v Austrálii, ktorý pomohol vyvinúť KarXT.

Vývoj nových liekov je však náročná a dlhá cesta. 11. novembra Abbvie, farmaceutická spoločnosť v severnom Chicagu v štáte Illinois, oznámila, že jej muskarínový liek na schizofréniu, nazývaný emraclidin, nefungoval lepšie ako placebo. Aký dopad to bude mať na ďalšie muskarínové lieky vo vývoji sa ešte len uvidí, hovorí Christopoulos. "Ešte je skoro."

Nové psychiatrické lieky

Cesta k vývoju KarXT nebola jednoduchá. Xanomelín, jedna z aktívnych zložiek lieku, bol vyvinutý v 90. rokoch minulého storočia a ukázal, že môže znížiť psychotické symptómy u ľudí s Alzheimerovou chorobou. Rozbité však v klinickom skúšaní 1 Mnoho účastníkov, ktorí užívali liek, prerušilo liečbu kvôli nevoľnosti, vracaniu a iným vedľajším účinkom. Muskarínové receptory sú prítomné v celom mozgu a tele, takže lieky, ktoré sa na ne zameriavajú, môžu mať široké účinky. Droga bola vyradená spolu s ďalšími vyvinutými v tom čase. "Všetci, vrátane mňa a mojich kolegov, verili, že muskarínové agonisty pravdepodobne predstavujú nemožnú výzvu," hovorí Conn.

V roku 2009 Karuna Therapeutics so sídlom v Bostone, Massachusetts, skombinovala xanomelín s ďalšou zlúčeninou, trospiom, ktorá blokuje muskarínové receptory, ale nemôže preniknúť do mozgu, čím zabraňuje nežiaducim vedľajším účinkom v tele. Táto kombinácia sa stala známou ako KarXT. V klinických štúdiách ľudia so schizofréniou, ktorí užívali kombinovaný liek, zaznamenali antipsychotické a kognitívne výhody s miernejšími vedľajšími účinkami ako pri použití samotného xanomelínu.

Mechanizmus účinku

Xanomelín pôsobí primárne na dva z piatich muskarínových receptorov: receptory M1 a M4. Štúdie na zvieratách naznačujú, že receptor M4 je najsilnejšie spojený s antipsychotickými účinkami počas liečby M1 receptor je spojený s kogníciou.

Mnohé z liekov na schizofréniu, ktoré sa v súčasnosti študujú, sa zameriavajú iba na jeden z týchto receptorov - stratégia, o ktorej vedci dúfajú, že prinesie väčšie výhody s menším počtom vedľajších účinkov, hovorí Andrew Tobin, neurológ z University of Glasgow, Spojené kráľovstvo. (Tobin je spoluzakladateľom a generálnym riaditeľom Keltic Pharma Therapeutics, dublinskej spoločnosti, ktorá pracuje na vývoji muskarínových liekov.)

Vzhľadom na podobnosti vo väzbovom mieste všetkých piatich muskarínových receptorov je selektívne zacielenie na jeden typ náročné, hovorí Tobin. Aby sa tomu vyhli, výskumníci študujú "alosterické modulátory" muskarínových receptorov, ktoré pôsobia cez oblasti mimo väzbového miesta, ktoré sú zreteľnejšie ako väzbové miesta piatich muskarínových receptorov.

Emraclidine, alosterický modulátor zacielený na M4 receptor, bol jedným z najpokročilejších muskarínových liekov, ktoré sa v procese prípravy vyvíjali. Ale jeho zlyhanie v Abbvieho skúške fázy II vyvoláva otázky, ako napríklad, či sa lieky musia zamerať na receptory M1 aj M4, ako to robí KarXT, hovorí Brian Dean, biochemik z Floreyho inštitútu neurovedy a duševného zdravia v Parkville v Austrálii.

Alzheimerova choroba, závislosť a ďalšie

Farmaceutický gigant Bristol Meyers Squibb (BMS) so sídlom v New Yorku, ktorý získal Karunu v marci, vykonáva test na ľuďoch, aby otestoval, či KarXT môže pomôcť aj pri liečbe psychózy spojenej s Alzheimerovou chorobou, a tiež skúma, či by tento liek mohol byť potenciálne prínosom pre ľudí s bipolárnou poruchou.

Vzhľadom na úlohu receptorov M1 v kognícii výskumníci tiež navrhujú lieky, ktoré sa zameriavajú na tento receptor, aby znížili kognitívny pokles u ľudí s Alzheimerovou chorobou. Tobin hovorí, že vedci dúfajú, že muskarínové lieky by tiež mohli spomaliť progresiu ochorenia. V roku 2016 on a jeho kolegovia oznámili, že liek špecifický pre M1 spomalil neurodegeneráciu u myší s ochorením podobným Alzheimerovej chorobe u ľudí. 2.

Muskarínové receptory sa nachádzajú v mozgových okruhoch odmeňovania a štúdie ukázali, že blokovanie týchto dráh chráni zvieratá pred závislosťou. Opioidy môže chrániť. Receptory sa podieľajú aj na pohybe, čo viedlo niektorých vedcov k skúmaniu, či by ich blokovanie mohlo pomôcť aj ľuďom s Parkinsonovou chorobou. 3.

Test v praxi

Hoci okolo KarXT panuje vzrušenie, ešte sa uvidí, ako sa prejaví v praxi. Počas klinických skúšok zostali účastníci hospitalizovaní, kde bolo málo príležitostí na ovplyvnenie liečby environmentálnymi faktormi, hovorí Carol Tamminga, psychiatrička a neurovedkyňa z UT Southwestern Medical Center v Dallase v Texase. (Tamminga je vedeckým poradcom pre Karunu a podieľal sa na klinických skúškach KarXT).

Minulý mesiac BMS zverejnila údaje z dvoch jednoročných následných štúdií KarXT u ľudí so schizofréniou, ktorí boli liečení ambulantne. Hoci počas tejto doby pokračovali v pokroku, 11-18% účastníkov prestalo užívať lieky kvôli vedľajším účinkom. Vysadenie lieku je tiež problémom iných dostupných terapeutík na schizofréniu. "Stále sa máme čo učiť o týchto liekoch," hovorí Tamminga.

1. Bodick, N. C. a kol. Arch. Neurol. 54, 465-473 (1997).

   Článok  
   PubMed  
   Študovňa Google  

2. Bradly, S.J. a kol. J. Clin. investovať. 127, 487 – 499 (2017).

   Článok  
   PubMed  
   Študovňa Google  

3. Nunes, E.J., Addy, N.A., Conn, P.J. & Foster, D.J. Annu. Rev Pharmacol. Toxicol. 64, 277-289 (2024).

   Článok  
   PubMed  
   Študovňa Google  

Stiahnite si citácie