Suche
Mein Konto
Novos medicamentos para esquizofrenia podem tratar a doença de Alzheimer
Últimos avanços em psiquiatria: Uma abordagem medicamentosa recentemente aprovada para tratar a esquizofrenia mostra potencial contra a doença de Alzheimer.
Novos medicamentos para esquizofrenia podem tratar a doença de Alzheimer
Desde que um novo medicamento contra a esquizofrenia, o primeiro em várias décadas com um mecanismo de ação inovador, foi lançado em setembro a aprovação das autoridades dos EUA recebidos, alguns pesquisadores têm um nova era na psiquiatria exclamou. Cerca de meia dúzia de medicamentos similares – para esquizofrenia, Alzheimer e outras doenças cerebrais – estão em vários estágios de desenvolvimento, a maioria deles em testes clínicos iniciais. No entanto, o sucesso destes medicamentos não é garantido. Na semana passada, um ensaio clínico de um medicamento altamente aguardado para a esquizofrenia relatou resultados decepcionantes.
Durante décadas, os medicamentos para a esquizofrenia funcionaram essencialmente da mesma maneira. Eles regulamentaram isso Atividade de dopamina, uma substância química envolvida nos sintomas característicos do transtorno, como alucinações e delírios. A novidade no mercado é o KarXT, vendido como Cobenfy. Tem como objetivo receptores muscarínicos e oferece benefícios antipsicóticos e cognitivos. “Acho que nunca senti tanto entusiasmo e interesse por uma nova abordagem da psiquiatria em minha carreira”, diz Jeffrey Conn, farmacologista da Universidade Vanderbilt em Nashville, Tennessee, que é um dos co-fundadores científicos da empresa.
O sucesso do KarXT em obter aprovação nos EUA revigorou o interesse em medicamentos muscarínicos. “O desenvolvimento de medicamentos está retornando à psiquiatria”, diz Arthur Christopoulos, farmacologista molecular da Universidade Monash em Melbourne, Austrália, que ajudou a desenvolver o KarXT.
No entanto, o desenvolvimento de novos medicamentos é um caminho longo e difícil. Em 11 de Novembro, a Abbvie, uma empresa farmacêutica de North Chicago, Illinois, anunciou que o seu medicamento muscarínico para a esquizofrenia, denominado emraclidina, não teve um desempenho melhor do que um placebo. Ainda não se sabe qual o impacto que isto terá sobre outros medicamentos muscarínicos em desenvolvimento, diz Christopoulos. “Ainda é cedo.”
Novos medicamentos psiquiátricos
O caminho para desenvolver o KarXT não foi fácil. A xanomelina, um dos componentes ativos do medicamento, foi desenvolvida na década de 1990 e mostrou que poderia reduzir os sintomas psicóticos em pessoas com doença de Alzheimer. No entanto, dividido em um ensaio clínico 1 Muitos participantes que tomaram o medicamento interromperam o tratamento devido a náuseas, vômitos e outros efeitos colaterais. Os receptores muscarínicos estão presentes em todo o cérebro e corpo, de modo que os medicamentos direcionados a eles podem produzir efeitos amplos. A droga foi descartada junto com outras desenvolvidas na época. “Todos, inclusive eu e meus colegas, acreditávamos que os agonistas muscarínicos provavelmente representavam um desafio impossível”, diz Conn.
Em 2009, a Karuna Therapeutics, com sede em Boston, Massachusetts, combinou a xanomelina com outro composto, o tróspio, que bloqueia os receptores muscarínicos, mas não consegue penetrar no cérebro, evitando efeitos colaterais indesejados no corpo. Essa combinação ficou conhecida como KarXT. Em ensaios clínicos, as pessoas com esquizofrenia que tomaram o medicamento combinado experimentaram benefícios antipsicóticos e cognitivos, com efeitos secundários mais ligeiros do que com a xanomelina isoladamente.
Mecanismo de ação
A xanomelina atua principalmente em dois dos cinco receptores muscarínicos: os receptores M1 e M4. Estudos em animais sugerem que o receptor M4 está mais fortemente associado aos efeitos antipsicóticos durante o O receptor M1 está associado à cognição.
Muitos dos medicamentos para a esquizofrenia actualmente em estudo têm como alvo apenas um destes receptores – uma estratégia que os investigadores esperam que produza maiores benefícios com menos efeitos secundários, diz Andrew Tobin, neurocientista da Universidade de Glasgow, no Reino Unido. (Tobin é cofundador e CEO da Keltic Pharma Therapeutics, uma empresa com sede em Dublin que trabalha no desenvolvimento de medicamentos muscarínicos.)
Devido às semelhanças no local de ligação de todos os cinco receptores muscarínicos, atingir seletivamente um tipo é um desafio, diz Tobin. Para contornar esta situação, os investigadores estão a estudar “moduladores alostéricos” dos receptores muscarínicos, que actuam através de regiões fora do local de ligação que são mais distintas do que os locais de ligação dos cinco receptores muscarínicos.
A emraclidina, um modulador alostérico direcionado ao receptor M4, era um dos medicamentos muscarínicos mais avançados em desenvolvimento. Mas o seu fracasso no ensaio de Fase II da Abbvie levanta questões, tais como se os medicamentos precisam de atingir os receptores M1 e M4, como faz o KarXT, diz Brian Dean, bioquímico do Instituto Florey de Neurociências e Saúde Mental em Parkville, Austrália.
Alzheimer, dependência e muito mais
A gigante farmacêutica Bristol Meyers Squibb (BMS), sediada em Nova Iorque, que adquiriu a Karuna em março, está a realizar um ensaio em humanos para testar se o KarXT também pode ajudar a tratar a psicose associada à doença de Alzheimer, e também está a estudar se o medicamento pode potencialmente beneficiar pessoas com perturbação bipolar.
Dado o papel dos receptores M1 na cognição, os investigadores também estão a desenvolver medicamentos que têm como alvo este receptor para reduzir o declínio cognitivo em pessoas com Alzheimer. Tobin diz que os pesquisadores esperam que os medicamentos muscarínicos também possam retardar a progressão da doença. Em 2016, ele e seus colegas relataram que um medicamento específico para M1 retardou a neurodegeneração em camundongos com uma doença semelhante à doença de Alzheimer em humanos. 2.
Os receptores muscarínicos estão localizados nos circuitos de recompensa do cérebro, e estudos demonstraram que o bloqueio dessas vias protege os animais do vício. Opioides pode proteger. Os receptores também estão envolvidos no movimento, o que levou alguns cientistas a investigar se bloqueá-los também poderia ajudar as pessoas com Parkinson. 3.
Teste na prática
Embora haja entusiasmo em torno do KarXT, resta saber como ele funciona na prática. Durante os ensaios clínicos, os participantes permaneceram hospitalizados, onde havia poucas oportunidades para os factores ambientais influenciarem o tratamento, diz Carol Tamminga, psiquiatra e neurocientista do UT Southwestern Medical Center em Dallas, Texas. (Tamminga é consultor científico da Karuna e esteve envolvido nos ensaios clínicos do KarXT).
No mês passado, a BMS divulgou dados de dois estudos de acompanhamento de um ano do KarXT em pessoas com esquizofrenia tratadas ambulatorialmente. Embora tenham continuado a progredir durante este período, 11-18% dos participantes pararam de tomar a medicação devido a efeitos secundários. A interrupção de um medicamento também é um problema com outras terapêuticas disponíveis para a esquizofrenia. “Ainda temos muito que aprender sobre esses medicamentos”, afirma Tamminga.
-
Bodick, N.C. et al. Arco. Neurol. 54, 465-473 (1997).
-
Bradly, S.J. e outros. J. Clin. Investir. 127, 487–499 (2017).
-
Nunes, EJ, Addy, NA, Conn, PJ e Foster, DJ Annu. Rev Pharmacol. Toxicol. 64, 277–289 (2024).