Nowe leki na schizofrenię mogą leczyć chorobę Alzheimera

Nowe leki na schizofrenię mogą leczyć chorobę Alzheimera

Już we wrześniu nowy lek na schizofrenię, pierwszy od kilkudziesięciu lat o innowacyjnym mechanizmie działania zgodę władz USA otrzymane, niektórzy badacze je mają nowa era w psychiatrii wykrzyknął. Około pół tuzina podobnych leków na schizofrenię, chorobę Alzheimera i inne choroby mózgu jest na różnych etapach rozwoju, większość z nich znajduje się na wczesnych etapach badań klinicznych. Jednak skuteczność tych leków nie jest gwarantowana. W zeszłym tygodniu badanie kliniczne bardzo oczekiwanego leku na schizofrenię przyniosło rozczarowujące wyniki.

Przez dziesięciolecia leki na schizofrenię działały zasadniczo w ten sam sposób. Regulowali to Aktywność dopaminy, substancja chemiczna powodująca charakterystyczne objawy tego zaburzenia, takie jak halucynacje i urojenia. Nowością na rynku jest KarXT, sprzedawany pod nazwą Cobenfy. Ma na celu receptory muskarynowe i oferuje korzyści przeciwpsychotyczne i poznawcze. „Nie sądzę, żebym kiedykolwiek w swojej karierze przeżył takie podekscytowanie i zainteresowanie nowym podejściem do psychiatrii” – mówi Jeffrey Conn, farmakolog na Uniwersytecie Vanderbilt w Nashville w stanie Tennessee, który jest jednym ze współzałożycieli naukowych firmy.

Sukces preparatu KarXT w zakresie uzyskania zgody w USA ponownie ożywił zainteresowanie lekami muskarynowymi. „Opracowywanie leków powraca do psychiatrii” – mówi Arthur Christopoulos, farmakolog molekularny na Uniwersytecie Monash w Melbourne w Australii, który pomógł opracować KarXT.

Jednak opracowywanie nowych leków to trudna i długa droga. 11 listopada Abbvie, firma farmaceutyczna z północnego Chicago w stanie Illinois, ogłosiła, że ​​jej lek muskarynowy na schizofrenię, zwany emraklidyną, nie działa lepiej niż placebo. Czas pokaże, jaki wpływ będzie to miało na inne opracowywane leki muskarynowe, mówi Christopoulos. „Jest jeszcze wcześnie”.

Nowe leki psychiatryczne

Droga do rozwoju KarXT nie była łatwa. Xanomeline, jeden z aktywnych składników leku, został opracowany w latach 90. XX wieku i wykazał, że może zmniejszać objawy psychotyczne u osób chorych na chorobę Alzheimera. Jednak rozbite w badaniu klinicznym 1 Wielu uczestników, którzy przyjmowali lek, przerwało leczenie z powodu nudności, wymiotów i innych skutków ubocznych. Receptory muskarynowe są obecne w całym mózgu i ciele, więc leki działające na nie mogą dawać szerokie efekty. Lek został złomowany wraz z innymi opracowanymi wówczas. „Wszyscy, łącznie ze mną i moimi kolegami, wierzyli, że agoniści receptora muskarynowego prawdopodobnie stanowią niemożliwe wyzwanie” – mówi Conn.

W 2009 roku firma Karuna Therapeutics z siedzibą w Bostonie w stanie Massachusetts połączyła ksanomelinę z innym związkiem, trospium, który blokuje receptory muskarynowe, ale nie może przenikać do mózgu, zapobiegając niepożądanym skutkom ubocznym w organizmie. Ta kombinacja stała się znana jako KarXT. W badaniach klinicznych osoby chore na schizofrenię, które przyjmowały lek złożony, odnotowały korzyści przeciwpsychotyczne i poznawcze, a skutki uboczne były łagodniejsze niż w przypadku samej xanomeliny.

Mechanizm działania

Xanomelina działa głównie na dwa z pięciu receptorów muskarynowych: receptory M1 i M4. Badania na zwierzętach sugerują, że receptor M4 jest najsilniej powiązany z działaniem przeciwpsychotycznym podczas Receptor M1 jest powiązany z funkcjami poznawczymi.

Wiele z obecnie badanych leków na schizofrenię działa tylko na jeden z tych receptorów – strategia, która, jak mają nadzieję badacze, przyniesie większe korzyści przy mniejszej liczbie skutków ubocznych, mówi Andrew Tobin, neurolog z Uniwersytetu w Glasgow w Wielkiej Brytanii. (Tobin jest współzałożycielem i dyrektorem generalnym Keltic Pharma Therapeutics, firmy z siedzibą w Dublinie pracującej nad opracowywaniem leków muskarynowych.)

Ze względu na podobieństwa w miejscach wiązania wszystkich pięciu receptorów muskarynowych selektywne ukierunkowanie na jeden typ jest wyzwaniem, mówi Tobin. Aby obejść ten problem, naukowcy badają „allosteryczne modulatory” receptorów muskarynowych, które działają poprzez regiony poza miejscem wiązania, które są bardziej odrębne niż miejsca wiązania pięciu receptorów muskarynowych.

Emraklidyna, modulator allosteryczny działający na receptor M4, była jednym z najbardziej zaawansowanych leków muskarynowych będących w przygotowaniu. Jednak niepowodzenie w badaniu fazy II firmy Abbvie rodzi pytania, np. czy leki muszą działać zarówno na receptory M1, jak i M4, tak jak robi to KarXT, mówi Brian Dean, biochemik z Florey Institute of Neuroscience and Mental Health w Parkville w Australii.

Alzheimer, uzależnienia i nie tylko

Nowojorski gigant farmaceutyczny Bristol Meyers Squibb (BMS), który nabył firmę Karuna w marcu, prowadzi badanie na ludziach, aby sprawdzić, czy KarXT może również pomóc w leczeniu psychozy związanej z chorobą Alzheimera, a także bada, czy lek może potencjalnie przynieść korzyści osobom cierpiącym na chorobę afektywną dwubiegunową.

Biorąc pod uwagę rolę receptorów M1 w procesach poznawczych, badacze opracowują również leki działające na ten receptor, aby zmniejszyć pogorszenie funkcji poznawczych u osób chorych na chorobę Alzheimera. Tobin twierdzi, że badacze mają nadzieję, że leki muskarynowe mogą również spowolnić postęp choroby. W 2016 roku on i jego współpracownicy donieśli, że lek specyficzny dla M1 spowalnia neurodegenerację u myszy z chorobą podobną do choroby Alzheimera u ludzi 2.

Receptory muskarynowe znajdują się w obwodach nagrody w mózgu, a badania wykazały, że blokowanie tych szlaków chroni zwierzęta przed uzależnieniem Opioidy może chronić. Receptory biorą również udział w ruchu, co skłoniło niektórych naukowców do zbadania, czy ich zablokowanie może pomóc również osobom chorym na chorobę Parkinsona. 3.

Sprawdź w praktyce

Chociaż wokół KarXT panuje ekscytacja, okaże się, jak sprawdzi się w praktyce. Podczas badań klinicznych uczestnicy pozostawali w szpitalu, gdzie czynniki środowiskowe nie miały zbyt wielu możliwości wpływania na leczenie, mówi Carol Tamminga, psychiatra i neurobiolog z UT Southwestern Medical Center w Dallas w Teksasie. (Tamminga jest doradcą naukowym firmy Karuna i brała udział w badaniach klinicznych KarXT).

W zeszłym miesiącu BMS opublikowało dane z dwóch rocznych badań kontrolnych KarXT u osób chorych na schizofrenię leczonych ambulatoryjnie. Chociaż w tym czasie nadal robiono postępy, 11–18% uczestników zaprzestało przyjmowania leku z powodu skutków ubocznych. Zaprzestanie przyjmowania leków stanowi również problem w przypadku innych dostępnych metod leczenia schizofrenii. „Nadal musimy się wiele dowiedzieć o tych lekach” – mówi Tamminga.

1. Bodick, NC i in. Łuk. Neurol. 54, 465-473 (1997).

   Artykuł  
   PubMed  
   Scholar Google  

2. Bradly, S.J. i in. J. Clin. Inwestować. 127, 487–499 (2017).

   Artykuł  
   PubMed  
   Scholar Google  

3. Nunes, E. J., Addy, N. A., Conn, P. J. i Foster, D. J. Annu. Ks. Pharmacol. Toksyk. 64, 277–289 (2024).

   Artykuł  
   PubMed  
   Scholar Google  

Pobierz cytaty