Nye schizofreni medisiner kan behandle Alzheimers sykdom

Nye schizofreni medisiner kan behandle Alzheimers sykdom

Siden et nytt medikament mot schizofreni, det første på flere tiår med en innovativ handlingsmekanisme, i september godkjenning av amerikanske myndigheter mottatt, noen forskere har en Ny epoke i psykiatri utbrøt. Rundt et halvt dusin lignende medisiner - for schizofreni, er Alzheimers og andre hjernesykdommer - i forskjellige utviklingsstadier, de fleste av dem i tidlige kliniske studier. Suksessen med disse medisinene er imidlertid ikke garantert. Forrige uke rapporterte en klinisk studie med et etterlengtet medikament for schizofreni skuffende resultater.

I flere tiår fungerte medisiner for schizofreni på vesentlig på samme måte. De regulerte det Dopaminaktivitet, Et kjemikalie som er involvert i lidelsens karakteristiske symptomer, for eksempel hallusinasjoner og vrangforestillinger. Ny for markedet er Karxt, solgt som Cobenfy. Det sikter til muskarinreseptorer og tilbyr antipsykotiske og kognitive fordeler. "Jeg tror ikke jeg noen gang har opplevd så mye spenning og interesse for en ny tilnærming til psykiatri i min karriere," sier Jeffrey Conn, farmakolog ved Vanderbilt University i Nashville, Tennessee, som er en av selskapets vitenskapelige medstiftere.

Karxts suksess med å få oss godkjenning har gjenopplivet interessen for muskarinmedisiner. "Medikamentutvikling kommer tilbake til psykiatri," sier Arthur Christopoulos, en molekylær farmakolog ved Monash University i Melbourne, Australia, som hjalp til med å utvikle Karxt.

Å utvikle nye medisiner er imidlertid en hard og lang vei. Den 11. november kunngjorde Abbvie, et farmasøytisk selskap i Nord -Chicago, Illinois, at det muskariniske medikamentet for schizofreni, kalt Emraclidine, utførte ikke bedre enn en placebo. Hvilken innvirkning dette vil ha på andre muskarinmedisiner i utvikling gjenstår å se, sier Christopoulos. "Det er fortsatt tidlig."

Nye psykiatriske medisiner

Veien til å utvikle Karxt var ikke lett. Xanomeline, en av medisinens aktive komponenter, ble utviklet på 1990 -tallet og viste at det kunne redusere psykotiske symptomer hos personer med Alzheimers sykdom. Imidlertid fordelt på en klinisk studie 1 Mange deltakere som tok medikamentet avbrutt behandlingen på grunn av kvalme, oppkast og andre bivirkninger. Muskarinreseptorer er til stede i hele hjernen og kroppen, slik at medikamenter som er rettet mot dem, kan gi brede effekter. Legemidlet ble skrotet sammen med andre utviklet den gangen. "Alle, inkludert meg og mine kolleger, mente at muskarinagonister sannsynligvis presenterte en umulig utfordring," sier Conn.

I 2009 kombinerte Karuna Therapeutics, med base i Boston, Massachusetts, xanomeline med en annen forbindelse, trospium, som blokkerer muskarinreseptorer, men ikke kan trenge gjennom hjernen, og forhindrer uønskede bivirkninger i kroppen. Denne kombinasjonen ble kjent som Karxt. I kliniske studier opplevde personer med schizofreni som tok det kombinerte medikamentet antipsykotiske og kognitive fordeler, med mildere bivirkninger enn med xanomeline alene.

Handlingsmekanisme

Xanomeline virker først og fremst på to av de fem muskarinreseptorene: M1- og M4 -reseptorene. Dyreforsøk antyder at M4 -reseptoren er sterkest assosiert med antipsykotiske effekter under M1 -reseptor er assosiert med kognisjon.

Mange av schizofreni -medikamentene som for tiden studeres, målretter bare en av disse reseptorene - en strategi som forskere håper vil gi større fordeler med færre bivirkninger, sier Andrew Tobin, en nevrovitenskapsmann ved University of Glasgow, Storbritannia. (Tobin er medgründer og administrerende direktør i Keltic Pharma Therapeutics, et Dublin-basert selskap som jobber med å utvikle Muscarinic Drugs.)

På grunn av likhetene i bindingsstedet til alle fem muskarinreseptorer, er selektivt å målrette mot en type utfordrende, sier Tobin. For å komme seg rundt dette studerer forskere "allosteriske modulatorer" av muskarinreseptorer, som virker gjennom regioner utenfor bindingsstedet som er mer distinkte enn bindingsstedene til de fem muskarinreseptorene.

Emraclidine, en allosterisk modulator som målrettet M4 -reseptoren, var en av de mest avanserte muskarinmedisinene i rørledningen. Men dens fiasko i Abbvies fase II -studie reiser spørsmål, for eksempel om medikamenter må målrette mot både M1- og M4 -reseptorene, slik Karxt gjør, sier Brian Dean, en biokjemiker ved Florey Institute of Neuroscience and Mental Health i Parkville, Australia.

Alzheimers, avhengighet og utover

Den New York-baserte farmasøytiske giganten Bristol Meyers Squibb (BMS), som kjøpte Karuna i mars, gjennomfører en menneskelig rettssak for å teste om Karxt også kan bidra til å behandle psykose assosiert med Alzheimers, og studerer også om stoffet potensielt kan være til nytte for mennesker med bipolar lidelse.

Gitt rollen som M1 -reseptorer i erkjennelse, designer forskere også medisiner som retter seg mot denne reseptoren for å redusere kognitiv nedgang hos mennesker med Alzheimers. Tobin sier at forskere håper muskarinmedisiner også kan bremse progresjonen. I 2016 rapporterte han og kollegene at et M1-spesifikt medikament bremset nevrodegenerasjon hos mus med en sykdom som ligner på Alzheimers sykdom hos mennesker 2.

Muskarinreseptorer er lokalisert i hjernens belønningskretser, og studier har vist at blokkering av disse traséene beskytter dyr mot avhengighet Opioider kan beskytte. Reseptorene er også involvert i bevegelse, noe som har ført til at noen forskere undersøker om å blokkere dem også kan hjelpe mennesker med Parkinsons 3.

Test i praksis

Selv om det er spenning rundt Karxt, gjenstår det å se hvordan det fungerer i praksis. Under de kliniske studiene forble deltakerne innlagt på sykehus, hvor det var få muligheter for miljøfaktorer til å påvirke behandlingen, sier Carol Taminga, psykiater og nevrovitenskapsmann ved UT Southwestern Medical Center i Dallas, Texas. (Taminga er en vitenskapelig rådgiver for Karuna og var involvert i Karxt kliniske studier).

Forrige måned ga BMS ut data fra to ett års oppfølgingsstudier av Karxt hos personer med schizofreni som ble behandlet som polikliniske pasienter. Selv om de fortsatte å gjøre fremskritt i løpet av denne tiden, sluttet 11-18% av deltakerne å ta medisinen på grunn av bivirkninger. Å stoppe medisiner er også et problem med andre tilgjengelige terapeutika for schizofreni. "Vi har fortsatt mye å lære om disse stoffene," sier Taminga.

1. Bodick, N.C. et al. Arch. Neurol. 54, 465-473 (1997).

   Artikkel  
   PubMed  
   Google Scholar  

2. Bradly, S.J. et al. J. Clin. Investere. 127, 487–499 (2017).

   Artikkel  
   PubMed  
   Google Scholar  

3. Nunes, E. J., Addy, N. A., Conn, P. J. & Foster, D. J. Annu. Rev Pharmacol. Toxicol. 64, 277–289 (2024).

   Artikkel  
   PubMed  
   Google Scholar  

Last ned sitasjoner