Suche
Mein Konto
Nieuwe medicijnen tegen schizofrenie kunnen de ziekte van Alzheimer behandelen
Laatste ontwikkelingen in de psychiatrie: Een onlangs goedgekeurde medicijnaanpak voor de behandeling van schizofrenie toont potentieel tegen de ziekte van Alzheimer.
Nieuwe medicijnen tegen schizofrenie kunnen de ziekte van Alzheimer behandelen
Sinds een nieuw medicijn tegen schizofrenie, het eerste in tientallen jaren met een innovatief werkingsmechanisme, in september verschijnt de goedkeuring van de Amerikaanse autoriteiten ontvangen, sommige onderzoekers hebben er een nieuw tijdperk in de psychiatrie riep uit. Ongeveer een zestal soortgelijke medicijnen – voor schizofrenie, Alzheimer en andere hersenziekten – bevinden zich in verschillende stadia van ontwikkeling, waarvan de meeste zich in vroege klinische onderzoeken bevinden. Het succes van deze medicijnen is echter niet gegarandeerd. Vorige week rapporteerde een klinische proef met een langverwacht medicijn voor schizofrenie teleurstellende resultaten.
Decennia lang werkten medicijnen tegen schizofrenie in wezen op dezelfde manier. Dat hebben ze geregeld Dopamine-activiteit, een chemische stof die betrokken is bij de karakteristieke symptomen van de aandoening, zoals hallucinaties en wanen. Nieuw op de markt is KarXT, verkocht als Cobenfy. Het beoogt muscarinereceptoren en biedt antipsychotische en cognitieve voordelen. “Ik denk niet dat ik in mijn carrière ooit zoveel opwinding en interesse heb ervaren in een nieuwe benadering van de psychiatrie”, zegt Jeffrey Conn, farmacoloog aan de Vanderbilt University in Nashville, Tennessee, en een van de wetenschappelijke medeoprichters van het bedrijf.
Het succes van KarXT bij het verkrijgen van goedkeuring in de VS heeft de belangstelling voor muscarinemedicijnen nieuw leven ingeblazen. “De ontwikkeling van geneesmiddelen keert terug naar de psychiatrie”, zegt Arthur Christopoulos, een moleculair farmacoloog aan de Monash University in Melbourne, Australië, die heeft geholpen bij de ontwikkeling van KarXT.
Het ontwikkelen van nieuwe medicijnen is echter een moeilijke en lange weg. Op 11 november maakte Abbvie, een farmaceutisch bedrijf in Noord-Chicago, Illinois, bekend dat zijn muscarinegeneesmiddel voor schizofrenie, emraclidine genaamd, niet beter presteerde dan een placebo. Welke impact dit zal hebben op andere muscarinegeneesmiddelen die in ontwikkeling zijn, valt nog te bezien, zegt Christopoulos. “Het is nog vroeg.”
Nieuwe psychiatrische medicijnen
Het pad naar de ontwikkeling van KarXT was niet eenvoudig. Xanomeline, een van de actieve componenten van het medicijn, werd in de jaren negentig ontwikkeld en toonde aan dat het psychotische symptomen bij mensen met de ziekte van Alzheimer kon verminderen. Echter uitgesplitst in een klinische proef 1 Veel deelnemers die het medicijn gebruikten, stopten met de behandeling vanwege misselijkheid, braken en andere bijwerkingen. Muscarinereceptoren zijn overal in de hersenen en het lichaam aanwezig, dus medicijnen die zich daarop richten, kunnen brede effecten hebben. Het medicijn werd gesloopt, samen met andere die destijds werden ontwikkeld. “Iedereen, inclusief ik en mijn collega’s, geloofde dat muscarine-agonisten waarschijnlijk een onmogelijke uitdaging vormden”, zegt Conn.
In 2009 combineerde Karuna Therapeutics, gevestigd in Boston, Massachusetts, xanomeline met een andere verbinding, trospium, die muscarinereceptoren blokkeert maar de hersenen niet kan binnendringen, waardoor ongewenste bijwerkingen in het lichaam worden voorkomen. Deze combinatie werd bekend als KarXT. In klinische onderzoeken ondervonden mensen met schizofrenie die het gecombineerde medicijn gebruikten antipsychotische en cognitieve voordelen, met mildere bijwerkingen dan bij xanomeline alleen.
Werkingsmechanisme
Xanomeline werkt voornamelijk op twee van de vijf muscarinereceptoren: de M1- en M4-receptoren. Dierstudies suggereren dat de M4-receptor het sterkst geassocieerd is met antipsychotische effecten tijdens de ziekte M1-receptor wordt geassocieerd met cognitie.
Veel van de medicijnen tegen schizofrenie die momenteel worden bestudeerd, richten zich slechts op één van deze receptoren - een strategie waarvan onderzoekers hopen dat deze grotere voordelen zal opleveren met minder bijwerkingen, zegt Andrew Tobin, een neurowetenschapper aan de Universiteit van Glasgow, VK. (Tobin is mede-oprichter en CEO van Keltic Pharma Therapeutics, een in Dublin gevestigd bedrijf dat werkt aan de ontwikkeling van muscarinegeneesmiddelen.)
Vanwege de overeenkomsten in de bindingsplaats van alle vijf muscarinereceptoren is het selectief targeten van één type een uitdaging, zegt Tobin. Om dit te omzeilen bestuderen onderzoekers ‘allosterische modulatoren’ van muscarinereceptoren, die werken via gebieden buiten de bindingsplaats die duidelijker te onderscheiden zijn dan de bindingsplaatsen van de vijf muscarinereceptoren.
Emraclidine, een allosterische modulator die zich richt op de M4-receptor, was een van de meest geavanceerde muscarinegeneesmiddelen in de pijplijn. Maar de mislukking ervan in de Fase II-studie van Abbvie roept vragen op, zoals of medicijnen zich zowel op de M1- als de M4-receptoren moeten richten, zoals KarXT dat doet, zegt Brian Dean, een biochemicus aan het Florey Institute of Neuroscience and Mental Health in Parkville, Australië.
Alzheimer, verslaving en meer
De in New York gevestigde farmaceutische gigant Bristol Meyers Squibb (BMS), die Karuna in maart overnam, voert een proef op mensen uit om te testen of KarXT ook kan helpen bij de behandeling van psychose geassocieerd met de ziekte van Alzheimer, en onderzoekt ook of het medicijn mogelijk mensen met een bipolaire stoornis ten goede kan komen.
Gezien de rol van M1-receptoren in de cognitie, ontwerpen onderzoekers ook medicijnen die zich op deze receptor richten om de cognitieve achteruitgang bij mensen met de ziekte van Alzheimer te verminderen. Tobin zegt dat onderzoekers hopen dat muscarinegeneesmiddelen ook de ziekteprogressie kunnen vertragen. In 2016 rapporteerden hij en zijn collega's dat een M1-specifiek medicijn de neurodegeneratie vertraagde bij muizen met een ziekte die vergelijkbaar is met de ziekte van Alzheimer bij mensen. 2.
Muscarinereceptoren bevinden zich in de beloningscircuits van de hersenen, en onderzoeken hebben aangetoond dat het blokkeren van deze routes dieren beschermt tegen verslaving Opioïden kan beschermen. De receptoren zijn ook betrokken bij beweging, wat ertoe heeft geleid dat sommige wetenschappers hebben onderzocht of het blokkeren ervan ook mensen met Parkinson zou kunnen helpen. 3.
Testen in de praktijk
Hoewel er opwinding is rond KarXT, valt het nog te bezien hoe het in de praktijk presteert. Tijdens de klinische onderzoeken bleven de deelnemers in het ziekenhuis, waar er weinig mogelijkheden waren voor omgevingsfactoren om de behandeling te beïnvloeden, zegt Carol Tamminga, een psychiater en neurowetenschapper aan het UT Southwestern Medical Center in Dallas, Texas. (Tamminga is wetenschappelijk adviseur voor Karuna en was betrokken bij de klinische onderzoeken van KarXT).
Vorige maand heeft BMS gegevens vrijgegeven van twee eenjarige vervolgonderzoeken naar KarXT bij mensen met schizofrenie die poliklinisch werden behandeld. Hoewel ze gedurende deze periode vooruitgang bleven boeken, stopte 11-18% van de deelnemers met het gebruik van de medicatie vanwege bijwerkingen. Het stoppen van een medicijn is ook een probleem bij andere beschikbare therapieën voor schizofrenie. “We moeten nog veel leren over deze medicijnen”, zegt Tamminga.
-
Bodick, N.C. et al. Boog. Neurol. 54, 465-473 (1997).
-
Bradly, S.J. et al. J. Clin. Investeren. 127, 487–499 (2017).
-
Nunes, E.J., Addy, N.A., Conn, P.J. & Foster, D.J. Annu. ds. Pharmacol. Toxicol. 64, 277-289 (2024).