Jaunas šizofrēnijas zāles varētu ārstēt Alcheimera slimību

Jaunas šizofrēnijas zāles varētu ārstēt Alcheimera slimību

Kopš jaunas zāles pret šizofrēniju, pirmo vairāku gadu desmitu laikā ar inovatīvu darbības mehānismu, septembrī ASV varas iestāžu apstiprinājumu saņemts, dažiem pētniekiem tāds ir jauns laikmets psihiatrijā — iesaucās. Apmēram pusducis līdzīgu medikamentu - pret šizofrēniju, Alcheimera slimību un citām smadzeņu slimībām - atrodas dažādās attīstības stadijās, lielākā daļa no tām ir agrīnā klīniskajā izpētē. Tomēr šo zāļu panākumi nav garantēti. Pagājušajā nedēļā klīniskais pētījums par ļoti gaidītu šizofrēnijas medikamentu ziņoja par neapmierinošiem rezultātiem.

Gadu desmitiem zāles šizofrēnijas ārstēšanai būtībā darbojās vienādi. Viņi to regulēja Dopamīna aktivitāte, ķīmiska viela, kas ir saistīta ar traucējumam raksturīgajiem simptomiem, piemēram, halucinācijām un maldiem. Jaunums tirgū ir KarXT, kas tiek pārdots kā Cobenfy. Tā mērķis ir muskarīna receptori un piedāvā antipsihotiskus un kognitīvus ieguvumus. "Es nedomāju, ka savā karjerā kādreiz esmu piedzīvojis tik lielu aizrautību un interesi par jaunu pieeju psihiatrijai," saka Džefrijs Konns, Vanderbiltas universitātes Nešvilā, Tenesī štatā, farmakologs, kurš ir viens no uzņēmuma zinātniskajiem līdzdibinātājiem.

KarXT panākumi, iegūstot ASV apstiprinājumu, ir atjaunojuši interesi par muskarīna zālēm. "Narkotiku izstrāde atgriežas psihiatrijā," saka Arturs Kristopuls, molekulārais farmakologs no Monašas universitātes Melburnā, Austrālijā, kurš palīdzēja izstrādāt KarXT.

Tomēr jaunu zāļu izstrāde ir grūts un garš ceļš. 11. novembrī Abbvie, farmācijas uzņēmums Ziemeļčikāgā, Ilinoisā, paziņoja, ka tā muskarīna līdzeklis šizofrēnijas ārstēšanai, ko sauc par emraklidīnu, nav labāks par placebo. Kā tas ietekmēs citas muskarīna zāles, kas tiek izstrādātas, vēl ir redzams, saka Kristopuls. "Vēl ir agrs."

Jaunas psihiatriskās zāles

Ceļš uz KarXT izstrādi nebija viegls. Ksanomelīns, viens no zāļu aktīvajiem komponentiem, tika izstrādāts 1990. gados un parādīja, ka tas var mazināt psihotiskos simptomus cilvēkiem ar Alcheimera slimību. Tomēr sadalīts klīniskajā pētījumā 1 Daudzi dalībnieki, kuri lietoja šīs zāles, pārtrauca ārstēšanu sliktas dūšas, vemšanas un citu blakusparādību dēļ. Muskarīna receptori atrodas visā smadzenēs un ķermenī, tāpēc zāles, kas ir vērstas uz tiem, var radīt plašu iedarbību. Zāles tika nodotas metāllūžņos kopā ar citām tajā laikā izstrādātajām zālēm. "Visi, tostarp es un mani kolēģi, uzskatīja, ka muskarīna agonisti, iespējams, ir neiespējams izaicinājums," saka Konns.

2009. gadā Karuna Therapeutics, kas atrodas Bostonā, Masačūsetsā, apvienoja ksanomelīnu ar citu savienojumu, trospiju, kas bloķē muskarīna receptorus, bet nespēj iekļūt smadzenēs, novēršot nevēlamas blakusparādības organismā. Šī kombinācija kļuva pazīstama kā KarXT. Klīniskajos pētījumos cilvēkiem ar šizofrēniju, kuri lietoja kombinētās zāles, bija antipsihotiski un kognitīvi ieguvumi ar vieglākām blakusparādībām nekā ar ksanomelīnu atsevišķi.

Darbības mehānisms

Ksanomelīns galvenokārt iedarbojas uz diviem no pieciem muskarīna receptoriem: M1 un M4 receptoriem. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka M4 receptors ir visspēcīgāk saistīts ar antipsihotisko iedarbību laikā M1 receptors ir saistīts ar izziņu.

Daudzas no pašlaik pētītajām šizofrēnijas zālēm ir vērstas tikai uz vienu no šiem receptoriem — šī stratēģija, pēc kuras pētnieki cer, sniegs lielāku labumu ar mazākām blakusparādībām, saka Endrjū Tobins, Glāzgovas universitātes neirozinātnieks Apvienotajā Karalistē. (Tobins ir Dublinas uzņēmuma Keltic Pharma Therapeutics līdzdibinātājs un izpilddirektors, kas strādā pie muskarīna zāļu izstrādes.)

Tā kā visu piecu muskarīna receptoru saistīšanās vieta ir līdzīga, selektīva mērķauditorijas atlase vienam veidam ir sarežģīta, saka Tobins. Lai to apietu, pētnieki pēta muskarīna receptoru "allosteriskos modulatorus", kas darbojas caur reģioniem ārpus saistīšanās vietas, kas ir atšķirīgāki nekā piecu muskarīna receptoru saistīšanās vietas.

Emraklidīns, allosteriskais modulators, kas vērsts uz M4 receptoru, bija viena no vismodernākajām muskarīna zālēm, kas tiek ražotas. Taču tā neveiksme Abbvie II fāzes izmēģinājumā rada jautājumus, piemēram, vai medikamentiem ir jāietver gan M1, gan M4 receptori, kā to dara KarXT, saka Braiens Dīns, bioķīmiķis no Florejas Neiroloģijas un garīgās veselības institūta Parkvilā, Austrālijā.

Alcheimera slimība, atkarība un ne tikai

Ņujorkā bāzētais farmācijas gigants Bristol Meyers Squibb (BMS), kas martā iegādājās Karunu, veic izmēģinājumu ar cilvēkiem, lai pārbaudītu, vai KarXT var arī palīdzēt ārstēt ar Alcheimera slimību saistītu psihozi, kā arī pēta, vai zāles varētu dot labumu cilvēkiem ar bipolāriem traucējumiem.

Ņemot vērā M1 receptoru lomu izziņā, pētnieki arī izstrādā zāles, kuru mērķis ir šis receptors, lai samazinātu kognitīvās funkcijas samazināšanos cilvēkiem ar Alcheimera slimību. Tobins saka, ka pētnieki cer, ka muskarīna zāles varētu arī palēnināt slimības progresēšanu. 2016. gadā viņš un viņa kolēģi ziņoja, ka M1 specifiskas zāles palēnina neirodeģenerāciju pelēm ar slimību, kas līdzīga Alcheimera slimībai cilvēkiem. 2.

Muskarīna receptori atrodas smadzeņu atalgojuma ķēdēs, un pētījumi ir parādījuši, ka šo ceļu bloķēšana pasargā dzīvniekus no atkarības. Opioīdi var aizsargāt. Receptori ir iesaistīti arī kustībā, kas lika dažiem zinātniekiem izpētīt, vai to bloķēšana varētu palīdzēt arī cilvēkiem ar Parkinsona slimību. 3.

Pārbaude praksē

Lai gan KarXT valda satraukums, atliek redzēt, kā tas darbojas praksē. Klīnisko pētījumu laikā dalībnieki palika slimnīcā, kur vides faktoriem bija maz iespēju ietekmēt ārstēšanu, saka Kerola Tamminga, psihiatre un neirozinātniece UT Dienvidrietumu medicīnas centrā Dalasā, Teksasā. (Tamminga ir Karunas zinātniskais padomnieks un bija iesaistīts KarXT klīniskajos pētījumos).

Pagājušajā mēnesī BMS izlaida datus no diviem viena gada KarXT pēcpārbaudes pētījumiem cilvēkiem ar šizofrēniju, kuri tika ārstēti kā ambulatori. Lai gan šajā laikā viņi turpināja gūt panākumus, 11-18% dalībnieku pārtrauca lietot medikamentus blakusparādību dēļ. Medikamentu lietošanas pārtraukšana ir arī problēma ar citiem pieejamiem šizofrēnijas terapijas līdzekļiem. "Mums joprojām ir daudz ko mācīties par šīm zālēm," saka Tamminga.

1. Bodiks, N.C. et al. Arch. Neirol. 54, 465-473 (1997).

   Raksts  
   PubMed  
   Google Scholar  

2. Bredlijs, S.J. et al. Dž.Klins. Invest. 127, 487–499 (2017).

   Raksts  
   PubMed  
   Google Scholar  

3. Nunes, E. J., Addy, N. A., Conn, P. J. & Foster, D. J. Annu. Rev Pharmacol. Toksikols. 64, 277–289 (2024).

   Raksts  
   PubMed  
   Google Scholar  

Lejupielādēt citātus