Nauji vaistai nuo šizofrenijos gali gydyti Alzheimerio ligą

Nauji vaistai nuo šizofrenijos gali gydyti Alzheimerio ligą

Kadangi naujas vaistas nuo šizofrenijos, pirmasis per kelis dešimtmečius su naujovišku veikimo mechanizmu, rugsėjo mėn JAV valdžios institucijų pritarimo gavo, kai kurie tyrinėtojai turi tokį nauja era psichiatrijoje – sušuko. Maždaug pusšimtis panašių vaistų – nuo ​​šizofrenijos, Alzheimerio ir kitų smegenų ligų – yra įvairiose vystymosi stadijose, dauguma jų – ankstyvųjų klinikinių tyrimų metu. Tačiau šių vaistų sėkmė nėra garantuota. Praėjusią savaitę labai laukto vaisto nuo šizofrenijos klinikinio tyrimo rezultatai nuvilia.

Dešimtmečius vaistai nuo šizofrenijos veikė iš esmės taip pat. Jie tai reguliavo Dopamino aktyvumas, cheminė medžiaga, susijusi su būdingais sutrikimo simptomais, tokiais kaip haliucinacijos ir kliedesiai. Nauja rinkoje yra KarXT, parduodama kaip Cobenfy. Juo siekiama muskarino receptoriai ir siūlo antipsichozinius bei pažinimo pranašumus. „Nemanau, kad savo karjeroje patyriau tiek daug įspūdžių ir susidomėjimo nauju požiūriu į psichiatriją“, – sako Jeffrey Conn, Vanderbilto universiteto Nešvilyje, Tenesyje, farmakologas, vienas iš bendrovės mokslinių įkūrėjų.

„KarXT“ sėkmė gavus JAV patvirtinimą vėl suaktyvino susidomėjimą muskarininiais vaistais. „Vaistų kūrimas grįžta į psichiatriją“, – sako Arthur Christopoulos, molekulinis farmakologas iš Monash universiteto Melburne, Australijoje, padėjęs sukurti KarXT.

Tačiau naujų vaistų kūrimas yra sunkus ir ilgas kelias. Lapkričio 11 d. Šiaurės Čikagoje, Ilinojaus valstijoje, įsikūrusi farmacijos įmonė Abbvie paskelbė, kad jos muskarininis vaistas nuo šizofrenijos, vadinamas emraklidinu, veikė ne ką geriau nei placebas. Kokį poveikį tai turės kitiems kuriamiems muskarininiams vaistams, dar reikia pamatyti, sako Christopoulosas. „Dar anksti“.

Nauji psichiatriniai vaistai

Kelias į KarXT kūrimą nebuvo lengvas. Ksanomelinas, vienas iš aktyvių vaisto komponentų, buvo sukurtas 1990-aisiais ir parodė, kad jis gali sumažinti Alzheimerio liga sergančių žmonių psichozės simptomus. Tačiau suskirstyta klinikinio tyrimo metu 1 Daugelis dalyvių, vartojusių vaistą, nutraukė gydymą dėl pykinimo, vėmimo ir kitų šalutinių poveikių. Muskarino receptoriai yra visose smegenyse ir kūne, todėl į juos nukreipti vaistai gali turėti platų poveikį. Šis vaistas buvo pašalintas kartu su kitais tuo metu sukurtais. „Visi, įskaitant mane ir mano kolegas, tikėjo, kad muskarino agonistai tikriausiai buvo neįmanomas iššūkis“, – sako Conn.

2009 m. Bostone, Masačusetso valstijoje, įsikūrusi „Karuna Therapeutics“ sujungė ksanomeliną su kitu junginiu – trospiu, kuris blokuoja muskarino receptorius, bet negali prasiskverbti į smegenis, taip užkertant kelią nepageidaujamam šalutiniam poveikiui organizme. Šis derinys tapo žinomas kaip KarXT. Klinikinių tyrimų metu šizofrenija sergantys žmonės, vartoję kombinuotą vaistą, patyrė antipsichozinį ir kognityvinį poveikį, o šalutinis poveikis buvo švelnesnis nei vartojant vien ksanomeliną.

Veikimo mechanizmas

Ksanomelinas pirmiausia veikia du iš penkių muskarino receptorių: M1 ir M4 receptorius. Tyrimai su gyvūnais rodo, kad M4 receptoriai yra labiausiai susiję su antipsichoziniu poveikiu M1 receptorius yra susijęs su pažinimu.

Daugelis šiuo metu tiriamų vaistų nuo šizofrenijos yra nukreipti tik į vieną iš šių receptorių – tyrėjai tikisi, kad ši strategija duos didesnę naudą ir mažiau šalutinių poveikių, teigia Glazgo universiteto (JK) neurologas Andrew Tobinas. (Tobinas yra Dubline įsikūrusios bendrovės Keltic Pharma Therapeutics, kuriančios muskarininius vaistus, įkūrėjas ir generalinis direktorius.)

Dėl visų penkių muskarino receptorių jungimosi vietos panašumų, pasirinktinai taikyti vieną tipą yra sudėtinga, sako Tobinas. Norėdami tai apeiti, mokslininkai tiria muskarino receptorių „allosterinius moduliatorius“, kurie veikia per sritis, esančias už jungimosi vietos ribų, kurios yra labiau skirtingos nei penkių muskarino receptorių surišimo vietos.

Emraklidinas, alosterinis moduliatorius, nukreiptas į M4 receptorius, buvo vienas iš pažangiausių muskarininių vaistų. Tačiau jo nesėkmė Abbvie II fazės tyrime kelia klausimų, pavyzdžiui, ar vaistai turi būti nukreipti tiek į M1, tiek į M4 receptorius, kaip tai daro KarXT, sako Brianas Deanas, biochemikas iš Florey neuromokslų ir psichinės sveikatos instituto Parkvilyje, Australijoje.

Alzheimerio liga, priklausomybė ir ne tik

Niujorke įsikūrusi farmacijos milžinė Bristol Meyers Squibb (BMS), kovo mėnesį įsigijusi Karuną, atlieka bandymus su žmonėmis, siekdama išsiaiškinti, ar KarXT taip pat gali padėti gydyti su Alzheimerio liga susijusią psichozę, taip pat tiria, ar šis vaistas gali būti naudingas žmonėms, sergantiems bipoliniu sutrikimu.

Atsižvelgdami į M1 receptorių vaidmenį pažinime, mokslininkai taip pat kuria vaistus, nukreiptus į šį receptorių, kad sumažintų Alzheimerio liga sergančių žmonių pažinimo pablogėjimą. Tobinas sako, kad mokslininkai tikisi, kad muskarininiai vaistai taip pat gali sulėtinti ligos progresavimą. 2016 m. jis ir jo kolegos pranešė, kad M1 specifinis vaistas sulėtino neurodegeneraciją pelėms, sergančioms liga, panašia į Alzheimerio ligą žmonėms. 2.

Muskarino receptoriai yra smegenų atlygio grandinėse, o tyrimai parodė, kad šių kelių blokavimas apsaugo gyvūnus nuo priklausomybės. Opioidai gali apsaugoti. Receptoriai taip pat dalyvauja judėjime, todėl kai kurie mokslininkai ištyrė, ar jų blokavimas taip pat gali padėti žmonėms, sergantiems Parkinsono liga. 3.

Testas praktikoje

Nors „KarXT“ supa jaudulys, belieka pamatyti, kaip jis veiks praktiškai. Klinikinių tyrimų metu dalyviai liko hospitalizuoti, kur buvo mažai galimybių, kad aplinkos veiksniai paveiktų gydymą, sako Carol Tamminga, psichiatrė ir neurologė iš UT Southwestern medicinos centro Dalase, Teksase. (Tamminga yra Karuna mokslinis patarėjas ir dalyvavo KarXT klinikiniuose tyrimuose).

Praėjusį mėnesį BMS paskelbė duomenis iš dviejų vienerių metų KarXT tyrimų su šizofrenija sergančiais žmonėmis, kurie buvo gydomi ambulatoriškai. Nors per tą laiką jie ir toliau darė pažangą, 11–18% dalyvių nustojo vartoti vaistus dėl šalutinio poveikio. Vaistų vartojimo nutraukimas taip pat yra problema su kitais prieinamais šizofrenijos gydymo būdais. „Dar turime daug ką išmokti apie šiuos vaistus“, – sako Tamminga.

1. Bodick, N.C. ir kt. Arch. Neurol. 54, 465-473 (1997).

   Straipsnis  
   PubMed  
   Google Scholar  

2. Bradly, S.J. ir kt. J. Clin. Investuoti. 127, 487–499 (2017).

   Straipsnis  
   PubMed  
   Google Scholar  

3. Nunes, E. J., Addy, N. A., Conn, P. J. ir Foster, D. J. Annu. Rev Pharmacol. Toksikolis. 64, 277–289 (2024).

   Straipsnis  
   PubMed  
   Google Scholar  

Atsisiųsti citatas