Az új skizofrénia gyógyszerek kezelhetik az Alzheimer-kórt

Az új skizofrénia gyógyszerek kezelhetik az Alzheimer-kórt

A skizofrénia elleni új gyógyszer óta, amely évtizedek óta az első, innovatív hatásmechanizmussal, szeptemberben az amerikai hatóságok jóváhagyásával kapott, néhány kutatónak van ilyen új korszak a pszichiátriában – kiáltott fel. Körülbelül fél tucat hasonló gyógyszer – skizofrénia, Alzheimer-kór és más agyi betegségek kezelésére – a fejlődés különböző szakaszaiban van, többségük a korai klinikai vizsgálatok alatt áll. Ezeknek a gyógyszereknek a sikere azonban nem garantált. A múlt héten egy, a skizofrénia kezelésére nagyon várt gyógyszerrel végzett klinikai vizsgálat kiábrándító eredményeket hozott.

Évtizedeken át a skizofrénia elleni gyógyszerek lényegében ugyanúgy működtek. Azt szabályozták Dopamin aktivitás, egy olyan vegyi anyag, amely részt vesz a rendellenesség jellegzetes tüneteiben, például hallucinációkban és téveszmékben. Új a piacon a KarXT, amelyet Cobenfy néven árulnak. Célja muszkarin receptorok és antipszichotikus és kognitív előnyöket kínál. „Azt hiszem, pályafutásom során még soha nem tapasztaltam ekkora izgalmat és érdeklődést a pszichiátria új megközelítése iránt” – mondja Jeffrey Conn, a Tennessee állambeli Nashville állambeli Vanderbilt Egyetem farmakológusa, aki a vállalat egyik tudományos társalapítója.

A KarXT sikere az Egyesült Államok jóváhagyásának megszerzésében újra felkeltette az érdeklődést a muszkarin gyógyszerek iránt. „A gyógyszerfejlesztés visszatér a pszichiátriába” – mondja Arthur Christopoulos, a Melbourne-i Monash Egyetem molekuláris farmakológusa, aki segített a KarXT kifejlesztésében.

Az új gyógyszerek kifejlesztése azonban nehéz és hosszú út. November 11-én az Illinois állam északi chicagói Abbvie gyógyszergyártó cége bejelentette, hogy a skizofrénia elleni muszkarin gyógyszer, az emraclidin nem teljesít jobban, mint a placebo. Hogy ez milyen hatással lesz a fejlesztés alatt álló többi muszkarin gyógyszerre, az még várat magára, mondja Christopoulos. – Még korán van.

Új pszichiátriai gyógyszerek

A KarXT fejlesztéséhez vezető út nem volt könnyű. A Xanomeline-t, a gyógyszer egyik aktív összetevőjét az 1990-es években fejlesztették ki, és kimutatta, hogy képes csökkenteni az Alzheimer-kórban szenvedők pszichotikus tüneteit. Azonban lebontva egy klinikai vizsgálatban 1 Sok résztvevő, aki szedte a gyógyszert, abbahagyta a kezelést hányinger, hányás és egyéb mellékhatások miatt. A muszkarin receptorok az egész agyban és a testben jelen vannak, így az őket célzó gyógyszerek széles körű hatást fejtenek ki. A kábítószert az akkoriban kifejlesztett többivel együtt leselejtezték. „Mindenki, köztük én és a kollégáim is, úgy gondoltuk, hogy a muszkarin agonisták valószínűleg lehetetlen kihívást jelentenek” – mondja Conn.

2009-ben a bostoni (Massachusetts állam) székhelyű Karuna Therapeutics a xanomelint egy másik vegyülettel, a trospiummal kombinálta, amely blokkolja a muszkarinreceptorokat, de nem tud behatolni az agyba, megelőzve a nem kívánt mellékhatásokat a szervezetben. Ez a kombináció KarXT néven vált ismertté. A klinikai vizsgálatok során a kombinált gyógyszert szedő skizofrén betegek antipszichotikus és kognitív előnyöket tapasztaltak, enyhébb mellékhatásokkal, mint a xanomeline önmagában.

Hatásmechanizmus

A xanomelin elsősorban az öt muszkarin receptor közül kettőre hat: az M1 és M4 receptorokra. Állatkísérletek arra utalnak, hogy az M4 receptor a legerősebben kapcsolódik az antipszichotikus hatásokhoz a Az M1 receptor a kognícióhoz kapcsolódik.

A jelenleg vizsgált skizofrénia-gyógyszerek közül sok csak az egyik receptort célozza meg – ez a stratégia a kutatók reményei szerint nagyobb előnyökkel jár, kevesebb mellékhatással – mondja Andrew Tobin, a Glasgow-i Egyetem idegkutatója. (Tobin a Keltic Pharma Therapeutics társalapítója és vezérigazgatója, egy dublini székhelyű vállalat, amely muszkarin gyógyszerek fejlesztésén dolgozik.)

Mivel mind az öt muszkarinreceptor kötőhelye hasonló, az egyik típus szelektív megcélzása kihívást jelent, mondja Tobin. Ennek elkerülése érdekében a kutatók a muszkarin receptorok "allosztérikus modulátorait" tanulmányozzák, amelyek a kötőhelyen kívüli régiókon keresztül hatnak, amelyek jobban elkülönülnek, mint az öt muszkarin receptor kötőhelyei.

Az emraclidin, az M4 receptort célzó alloszterikus modulátor az egyik legfejlettebb muszkarin gyógyszer volt a gyártásban. Az Abbvie-féle II. fázisú kísérletben azonban a sikertelenség felvet kérdéseket, például, hogy a gyógyszereknek az M1 és M4 receptorokat is meg kell-e célozniuk, ahogy a KarXT teszi – mondja Brian Dean, az ausztráliai Parkville-i Florey Idegtudományi és Mentális Egészségügyi Intézet biokémikusa.

Alzheimer-kór, függőség és azon túl

A New York-i székhelyű gyógyszeripari óriás, a Bristol Meyers Squibb (BMS), amely márciusban vásárolta meg a Karunát, emberkísérletet folytat annak tesztelésére, hogy a KarXT segíthet-e az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó pszichózis kezelésében is, és azt is vizsgálja, hogy a gyógyszer előnyös lehet-e a bipoláris zavarban szenvedőknek.

Tekintettel az M1-receptoroknak a megismerésben betöltött szerepére, a kutatók olyan gyógyszereket is terveznek, amelyek ezt a receptort célozzák, hogy csökkentsék az Alzheimer-kórban szenvedők kognitív hanyatlását. Tobin szerint a kutatók azt remélik, hogy a muszkarin gyógyszerek is lassíthatják a betegség progresszióját. 2016-ban kollégáival arról számoltak be, hogy egy M1-specifikus gyógyszer lelassította az Alzheimer-kórhoz hasonló betegségben szenvedő egerekben a neurodegenerációt. 2.

A muszkarin receptorok az agy jutalomköreiben találhatók, és a vizsgálatok kimutatták, hogy ezeknek az útvonalaknak a blokkolása megvédi az állatokat a függőségtől Opioidok védeni tudja. A receptorok a mozgásban is szerepet játszanak, ami miatt egyes tudósok azt vizsgálták, hogy ezek blokkolása segíthet-e a Parkinson-kórban szenvedőknek is. 3.

Teszt a gyakorlatban

Bár izgalom van a KarXT körül, látni kell, hogyan teljesít a gyakorlatban. A klinikai vizsgálatok során a résztvevők kórházban maradtak, ahol a környezeti tényezőknek kevés lehetősége volt befolyásolni a kezelést, mondja Carol Tamminga, a texasi dallasi UT Southwestern Medical Center pszichiátere és idegtudósa. (Tamminga a Karuna tudományos tanácsadója, és részt vett a KarXT klinikai vizsgálataiban).

A múlt hónapban a BMS közzétette két egyéves KarXT-vizsgálat adatait skizofréniás betegeken, akiket járóbetegként kezeltek. Bár ezalatt az idő alatt tovább haladtak, a résztvevők 11-18%-a hagyta abba a gyógyszer szedését mellékhatások miatt. A gyógyszeres kezelés abbahagyása a skizofrénia kezelésére rendelkezésre álló egyéb terápiák esetében is problémát jelent. „Még sokat kell tanulnunk ezekről a gyógyszerekről” – mondja Tamminga.

1. Bodick, N.C. et al. Boltív. Neurol. 54, 465-473 (1997).

   Cikk  
   PubMed  
   Google Tudós  

2. Bradly, S.J. et al. J. Clin. Invest. 127, 487–499 (2017).

   Cikk  
   PubMed  
   Google Tudós  

3. Nunes, E. J., Addy, N. A., Conn, P. J. és Foster, D. J. Annu. Rev Pharmacol. Toxicol. 64, 277–289 (2024).

   Cikk  
   PubMed  
   Google Tudós  

Idézetek letöltése