Novi lijekovi za shizofreniju mogli bi liječiti Alzheimerovu bolest

Novi lijekovi za shizofreniju mogli bi liječiti Alzheimerovu bolest

Od novog lijeka protiv shizofrenije, prvog nakon nekoliko desetljeća s inovativnim mehanizmom djelovanja, u rujnu odobrenje američkih vlasti primio, neki istraživači imaju jedan nova era u psihijatriji uzviknu. Otprilike pola tuceta sličnih lijekova - za shizofreniju, Alzheimerovu bolest i druge bolesti mozga - u različitim su fazama razvoja, većina njih u ranim kliničkim ispitivanjima. Međutim, uspjeh ovih lijekova nije zajamčen. Prošli tjedan, kliničko ispitivanje dugo očekivanog lijeka za shizofreniju izvijestilo je o razočaravajućim rezultatima.

Desetljećima su lijekovi za shizofreniju djelovali uglavnom na isti način. Oni su to regulirali Aktivnost dopamina, kemikalija koja je uključena u karakteristične simptome poremećaja, kao što su halucinacije i deluzije. Novost na tržištu je KarXT, koji se prodaje kao Cobenfy. Cilja na muskarinske receptore i nudi antipsihotičke i kognitivne prednosti. “Mislim da nikada u svojoj karijeri nisam doživio toliko uzbuđenja i interesa za novi pristup psihijatriji,” kaže Jeffrey Conn, farmakolog sa Sveučilišta Vanderbilt u Nashvilleu, Tennessee, koji je jedan od znanstvenih suosnivača tvrtke.

Uspjeh KarXT-a u dobivanju odobrenja u SAD-u ponovno je potaknuo interes za muskarinske lijekove. "Razvoj lijekova vraća se u psihijatriju", kaže Arthur Christopoulos, molekularni farmakolog sa Sveučilišta Monash u Melbourneu, Australija, koji je pomogao u razvoju KarXT-a.

Međutim, razvoj novih lijekova težak je i dug put. Dana 11. studenoga, Abbvie, farmaceutska tvrtka u sjevernom Chicagu, Illinois, objavila je da njezin muskarinski lijek za shizofreniju, nazvan emraclidine, nije ništa bolji od placeba. Kakav će to utjecaj imati na druge muskarinske lijekove u razvoju, ostaje za vidjeti, kaže Christopoulos. “Još je rano.”

Novi psihijatrijski lijekovi

Put do razvoja KarXT-a nije bio lak. Xanomeline, jedna od aktivnih komponenti lijeka, razvijena je 1990-ih i pokazala je da može smanjiti psihotične simptome kod osoba s Alzheimerovom bolešću. Međutim, razbijeno u kliničkom ispitivanju 1 Mnogi sudionici koji su uzimali lijek prekinuli su liječenje zbog mučnine, povraćanja i drugih nuspojava. Muskarinski receptori prisutni su u cijelom mozgu i tijelu, tako da lijekovi koji ciljaju na njih mogu proizvesti široke učinke. Lijek je odbačen zajedno s ostalima razvijenima u to vrijeme. "Svi, uključujući mene i moje kolege, vjerovali su da muskarinski agonisti vjerojatno predstavljaju nemoguć izazov", kaže Conn.

Godine 2009. tvrtka Karuna Therapeutics sa sjedištem u Bostonu, Massachusetts, kombinirala je ksanomelin s drugim spojem, trospijem, koji blokira muskarinske receptore, ali ne može prodrijeti u mozak, sprječavajući neželjene nuspojave u tijelu. Ova kombinacija postala je poznata kao KarXT. U kliničkim ispitivanjima, osobe sa shizofrenijom koje su uzimale kombinirani lijek iskusile su antipsihotičke i kognitivne dobrobiti, s blažim nuspojavama nego samo s ksanomelinom.

Mehanizam djelovanja

Ksanomelin prvenstveno djeluje na dva od pet muskarinskih receptora: M1 i M4 receptore. Studije na životinjama pokazuju da je M4 receptor najjače povezan s antipsihotičkim učincima tijekom M1 receptor povezan je s kognicijom.

Mnogi od lijekova za shizofreniju koji se trenutno proučavaju ciljaju samo jedan od ovih receptora - strategija za koju se istraživači nadaju da će donijeti veću korist s manje nuspojava, kaže Andrew Tobin, neuroznanstvenik sa Sveučilišta u Glasgowu, UK. (Tobin je suosnivač i izvršni direktor Keltic Pharma Therapeutics, tvrtke sa sjedištem u Dublinu koja radi na razvoju muskarinskih lijekova.)

Zbog sličnosti u mjestu vezivanja svih pet muskarinskih receptora, selektivno ciljanje jednog tipa je izazovno, kaže Tobin. Kako bi to riješili, istraživači proučavaju "alosterične modulatore" muskarinskih receptora, koji djeluju kroz regije izvan veznog mjesta koje su jasnije od veznih mjesta pet muskarinskih receptora.

Emraclidine, alosterički modulator koji cilja na M4 receptor, bio je jedan od najnaprednijih muskarinskih lijekova u pripremi. Ali njegov neuspjeh u fazi II ispitivanja Abbvie postavlja pitanja, poput onih trebaju li lijekovi ciljati i na M1 i M4 receptore, na način na koji KarXT čini, kaže Brian Dean, biokemičar na Florey Institutu za neuroznanost i mentalno zdravlje u Parkvilleu, Australija.

Alzheimer, ovisnost i dalje

Njujorški farmaceutski div Bristol Meyers Squibb (BMS), koji je kupio Karunu u ožujku, provodi ispitivanje na ljudima kako bi ispitao može li KarXT također pomoći u liječenju psihoze povezane s Alzheimerovom bolešću, a također proučava može li lijek potencijalno koristiti osobama s bipolarnim poremećajem.

S obzirom na ulogu M1 receptora u kogniciji, istraživači također dizajniraju lijekove koji ciljaju ovaj receptor kako bi smanjili kognitivni pad kod ljudi s Alzheimerovom bolešću. Tobin kaže da se istraživači nadaju da bi muskarinski lijekovi također mogli usporiti napredovanje bolesti. Godine 2016. on i njegovi kolege izvijestili su da je lijek specifičan za M1 usporio neurodegeneraciju kod miševa s bolešću sličnom Alzheimerovoj bolesti kod ljudi 2.

Muskarinski receptori nalaze se u krugovima za nagrađivanje u mozgu, a studije su pokazale da blokiranje tih putova štiti životinje od ovisnosti opioidi može zaštititi. Receptori su također uključeni u kretanje, što je navelo neke znanstvenike da istraže može li njihovo blokiranje također pomoći osobama s Parkinsonovom bolešću 3.

Testirajte u praksi

Iako postoji uzbuđenje oko KarXT-a, ostaje za vidjeti kako će se ponašati u praksi. Tijekom kliničkih ispitivanja, sudionici su ostali hospitalizirani, gdje je bilo malo prilika da okolišni čimbenici utječu na liječenje, kaže Carol Tamminga, psihijatrica i neuroznanstvenica u UT Southwestern Medical Center u Dallasu, Texas. (Tamminga je znanstveni savjetnik za Karunu i bio je uključen u klinička ispitivanja KarXT-a).

Prošlog mjeseca BMS je objavio podatke iz dvije jednogodišnje studije praćenja KarXT-a na osobama sa shizofrenijom koji su liječeni ambulantno. Iako su tijekom tog vremena nastavili napredovati, 11-18% sudionika prestalo je uzimati lijekove zbog nuspojava. Prestanak uzimanja lijeka također je problem s drugim dostupnim terapijskim lijekovima za shizofreniju. "Još uvijek moramo puno naučiti o tim lijekovima", kaže Tamminga.

1. Bodick, N.C. i sur. Arh. Neurol. 54, 465-473 (1997).

   Članak  
   PubMed  
   Google znalac  

2. Bradly, S.J. et al. J. Clin. Ulagati. 127, 487–499 (2017).

   Članak  
   PubMed  
   Google znalac  

3. Nunes, E. J., Addy, N. A., Conn, P. J. i Foster, D. J. Annu. Rev Pharmacol. Toxicol. 64, 277–289 (2024).

   Članak  
   PubMed  
   Google znalac  

Preuzmite citate