Uudet skitsofrenialääkkeet voivat hoitaa Alzheimerin tautia

Uudet skitsofrenialääkkeet voivat hoitaa Alzheimerin tautia

Uuden skitsofrenian lääkkeen jälkeen, ensimmäinen useaan vuosikymmeneen, jossa on innovatiivinen vaikutusmekanismi, syyskuussa Yhdysvaltain viranomaisten hyväksynnän Joillakin tutkijoilla on sellainen uusi aikakausi psykiatriassa huudahti. Noin puoli tusinaa samankaltaista lääkettä - skitsofrenian, Alzheimerin ja muiden aivosairauksien hoitoon - on eri kehitysvaiheissa, useimmat niistä varhaisissa kliinisissä kokeissa. Näiden lääkkeiden menestystä ei kuitenkaan voida taata. Viime viikolla erittäin odotetun skitsofrenian lääkkeen kliininen tutkimus raportoi pettymystuloksista.

Vuosikymmeniä skitsofrenian lääkkeet toimivat olennaisesti samalla tavalla. He säätelivät sitä Dopamiinin aktiivisuus, kemikaali, joka liittyy häiriön ominaisoireisiin, kuten hallusinaatioihin ja harhaluuloihin. Uutta markkinoille on KarXT, joka myydään nimellä Cobenfy. Sen tavoitteena on muskariinireseptorit ja tarjoaa antipsykoottisia ja kognitiivisia etuja. "En usko, että olen koskaan kokenut niin paljon jännitystä ja kiinnostusta uuteen lähestymistapaan psykiatriaan urallani", sanoo Jeffrey Conn, farmakologi Vanderbilt Universitystä Nashvillessä, Tennesseessä, joka on yksi yrityksen tieteellisistä perustajista.

KarXT:n menestys Yhdysvaltojen hyväksynnän saamisessa on lisännyt kiinnostusta muskariinilääkkeitä kohtaan. "Lääkekehitys on palaamassa psykiatriaan", sanoo Arthur Christopoulos, molekyylifarmakologi Monashin yliopistosta Melbournessa, Australiassa, joka auttoi kehittämään KarXT:tä.

Uusien lääkkeiden kehittäminen on kuitenkin vaikea ja pitkä tie. Marraskuun 11. päivänä Pohjois-Chicagossa, Illinoisissa sijaitseva lääkeyhtiö Abbvie ilmoitti, että sen muskariinilääke skitsofrenian hoitoon, nimeltään emraklidiini, ei toiminut paremmin kuin lumelääke. Mitä vaikutuksia tällä on muihin kehitteillä oleviin muskariinilääkkeisiin, jää nähtäväksi, Christopoulos sanoo. "On vielä aikaista."

Uusia psykiatrisia lääkkeitä

Polku KarXT:n kehittämiseen ei ollut helppo. Ksanomeliini, yksi lääkkeen aktiivisista komponenteista, kehitettiin 1990-luvulla ja osoitti, että se voi vähentää psykoottisia oireita ihmisillä, joilla on Alzheimerin tauti. Kuitenkin jaettu kliinisessä tutkimuksessa 1 Monet lääkettä käyttäneet osallistujat lopettivat hoidon pahoinvoinnin, oksentelun ja muiden sivuvaikutusten vuoksi. Muskariinireseptoreita on kaikkialla aivoissa ja kehossa, joten niihin kohdistuvat lääkkeet voivat tuottaa laajoja vaikutuksia. Lääke romutettiin yhdessä muiden tuolloin kehitettyjen kanssa. "Kaikki, myös minä ja kollegani, uskoivat, että muskariiniagonistit olivat luultavasti mahdoton haaste", Conn sanoo.

Vuonna 2009 Bostonissa, Massachusettsissa sijaitseva Karuna Therapeutics yhdisti ksanomeliinin toiseen yhdisteeseen, trospiumiin, joka salpaa muskariinireseptoreita, mutta ei tunkeudu aivoihin, mikä estää ei-toivotut sivuvaikutukset kehossa. Tämä yhdistelmä tunnettiin nimellä KarXT. Kliinisissä tutkimuksissa skitsofreniapotilaat, jotka käyttivät yhdistelmälääkettä, kokivat antipsykoottisia ja kognitiivisia etuja, joilla oli lievempiä sivuvaikutuksia kuin pelkällä ksanomeliinilla.

Toimintamekanismi

Ksanomeliini vaikuttaa ensisijaisesti kahteen viidestä muskariinireseptorista: M1- ja M4-reseptoreihin. Eläintutkimukset viittaavat siihen, että M4-reseptori liittyy voimakkaimmin antipsykoottisiin vaikutuksiin M1-reseptori liittyy kognitioon.

Monet tällä hetkellä tutkituista skitsofrenialääkkeistä kohdistuvat vain yhteen näistä reseptoreista - strategia, jonka tutkijat toivovat tuovan enemmän hyötyä ja vähemmän sivuvaikutuksia, sanoo neurotieteilijä Andrew Tobin Glasgow'n yliopistosta, Iso-Britanniasta. (Tobin on yksi perustajista ja toimitusjohtaja Keltic Pharma Therapeuticsissa, Dublinissa toimivassa yrityksessä, joka työskentelee muskariinilääkkeiden kehittämisessä.)

Kaikkien viiden muskariinireseptorin sitoutumiskohdan samankaltaisuuksien vuoksi yhden tyypin selektiivinen kohdistaminen on haastavaa, Tobin sanoo. Tämän kiertämiseksi tutkijat tutkivat muskariinireseptoreiden "allosteerisia modulaattoreita", jotka vaikuttavat sitoutumiskohdan ulkopuolella olevien alueiden kautta, jotka ovat selkeämpiä kuin viiden muskariinireseptorin sitoutumiskohdat.

Emraklidiini, M4-reseptoriin kohdistuva allosteerinen modulaattori, oli yksi edistyneimmistä muskariinilääkkeistä valmisteilla. Mutta sen epäonnistuminen Abbvien vaiheen II tutkimuksessa herättää kysymyksiä, kuten onko lääkkeiden kohdennettava sekä M1- että M4-reseptoreja, kuten KarXT tekee, sanoo Brian Dean, biokemisti Florey Institute of Neuroscience and Mental Healthista Parkvillessä, Australiassa.

Alzheimer, riippuvuus ja muut

New Yorkissa toimiva lääkejätti Bristol Meyers Squibb (BMS), joka osti Karunan maaliskuussa, suorittaa ihmiskokeen testatakseen, voiko KarXT auttaa myös Alzheimerin tautiin liittyvän psykoosin hoidossa, ja tutkii myös, voisiko lääke mahdollisesti hyötyä kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä kärsiville.

Ottaen huomioon M1-reseptorien roolin kognitiossa, tutkijat suunnittelevat myös lääkkeitä, jotka kohdistuvat tähän reseptoriin vähentämään Alzheimerin tautia sairastavien ihmisten kognitiivista heikkenemistä. Tobin sanoo, että tutkijat toivovat, että muskariinilääkkeet voisivat myös hidastaa taudin etenemistä. Vuonna 2016 hän ja hänen kollegansa raportoivat, että M1-spesifinen lääke hidasti hermoston rappeutumista hiirillä, joilla oli Alzheimerin tautia muistuttava sairaus ihmisillä. 2.

Muskariinireseptorit sijaitsevat aivojen palkitsemispiireissä, ja tutkimukset ovat osoittaneet, että näiden reittien estäminen suojaa eläimiä riippuvuudelta Opioidit voi suojella. Reseptorit osallistuvat myös liikkeisiin, mikä on saanut jotkut tutkijat tutkimaan, voisiko niiden estäminen auttaa myös Parkinsonin tautia sairastavia ihmisiä. 3.

Testaa käytännössä

Vaikka KarXT:n ympärillä on jännitystä, jää nähtäväksi, kuinka se toimii käytännössä. Kliinisten kokeiden aikana osallistujat pysyivät sairaalahoidossa, jossa ympäristötekijöillä oli vain vähän mahdollisuuksia vaikuttaa hoitoon, sanoo psykiatri ja neurotieteilijä Carol Tamminga UT Southwestern Medical Centeristä Dallasissa, Texasissa. (Tamminga on Karunan tieteellinen neuvonantaja ja oli mukana KarXT-kliinisissä kokeissa).

Viime kuussa BMS julkaisi tiedot kahdesta yhden vuoden KarXT-seurantatutkimuksesta skitsofreniapotilailla, joita hoidettiin avohoidossa. Vaikka he jatkoivat edistymistä tänä aikana, 11-18% osallistujista lopetti lääkkeen käytön sivuvaikutusten vuoksi. Lääkkeen lopettaminen on ongelma myös muiden skitsofrenian hoitomuotojen kanssa. "Meillä on vielä paljon opittavaa näistä lääkkeistä", Tamminga sanoo.

1. Bodick, N.C. et ai. Kaari. Neurol. 54, 465 - 473 (1997).

   Artikla  
   PubMed  
   Google Scholar  

2. Bradly, S.J. et ai. J. Clin. Investoida. 127, 487–499 (2017).

   Artikla  
   PubMed  
   Google Scholar  

3. Nunes, E.J., Addy, N.A., Conn, P.J. & Foster, D.J. Annu. Rev Pharmacol. Toxicol. 64, 277–289 (2024).

   Artikla  
   PubMed  
   Google Scholar  

Lataa lainaukset