Uued skisofreeniaravimid võivad ravida Alzheimeri tõbe

Uued skisofreeniaravimid võivad ravida Alzheimeri tõbe

Alates uuest skisofreeniavastasest ravimist, mis on üle mitme aastakümne esimene uuendusliku toimemehhanismiga, ilmus septembris USA ametivõimude heakskiidul saanud, mõnel teadlasel on see olemas uus ajastu psühhiaatrias hüüdis. Umbes pool tosinat sarnast ravimit – skisofreenia, Alzheimeri tõve ja teiste ajuhaiguste raviks – on erinevates arenguetappides, enamik neist on varases kliinilises uuringus. Nende ravimite edu ei ole aga garanteeritud. Eelmisel nädalal teatas skisofreeniaravimi kõrgelt oodatud kliiniline uuring pettumust valmistavatest tulemustest.

Aastakümneid töötasid skisofreenia ravimid põhimõtteliselt samal viisil. Nad reguleerisid seda Dopamiini aktiivsus, kemikaal, mis on seotud häirele iseloomulike sümptomitega, nagu hallutsinatsioonid ja luulud. Uus turul on KarXT, mida müüakse Cobenfy nime all. Selle eesmärk on muskariini retseptorid ning pakub antipsühhootilisi ja kognitiivseid eeliseid. "Ma arvan, et ma pole kunagi oma karjääri jooksul kogenud nii palju põnevust ja huvi uue lähenemise vastu psühhiaatriale," ütleb Tennessee osariigis Nashville'is asuva Vanderbilti ülikooli farmakoloog Jeffrey Conn, kes on üks ettevõtte teaduslikest kaasasutajatest.

KarXT edu USA heakskiidu saavutamisel on taaselustanud huvi muskariinsete ravimite vastu. "Uimastite väljatöötamine naaseb psühhiaatriasse," ütleb Austraalias Melbourne'is asuva Monashi ülikooli molekulaarfarmakoloog Arthur Christopoulos, kes aitas KarXT välja töötada.

Uute ravimite väljatöötamine on aga raske ja pikk tee. 11. novembril teatas Illinoisi osariigis Põhja-Chicago osariigis asuv ravimifirma Abbvie, et selle skisofreeniavastane muskariiniravim emraklidiin ei toimi paremini kui platseebo. Christopoulose sõnul on näha, milline on selle mõju teistele väljatöötamisel olevatele muskariinsetele ravimitele. "On veel vara."

Uued psühhiaatrilised ravimid

Tee KarXT arendamiseks ei olnud lihtne. Ksanomeliin, üks ravimi aktiivsetest komponentidest, töötati välja 1990. aastatel ja näitas, et see võib vähendada Alzheimeri tõvega inimeste psühhootilisi sümptomeid. Kliinilises uuringus siiski lagunenud 1 Paljud ravimit võtnud osalejad katkestasid ravi iivelduse, oksendamise ja muude kõrvaltoimete tõttu. Muskariini retseptorid esinevad kogu ajus ja kehas, nii et neile suunatud ravimid võivad avaldada laiaulatuslikku toimet. Ravim lammutati koos teiste sel ajal välja töötatud ravimitega. "Kõik, sealhulgas mina ja mu kolleegid, uskusid, et muskariini agonistid on tõenäoliselt võimatu väljakutse," ütleb Conn.

2009. aastal ühendas Massachusettsi osariigis Bostonis asuv Karuna Therapeutics ksanomeliini teise ühendi, trospiumiga, mis blokeerib muskariini retseptoreid, kuid ei suuda tungida ajju, hoides ära soovimatud kõrvaltoimed kehas. See kombinatsioon sai tuntuks kui KarXT. Kliinilistes uuringutes kogesid kombineeritud ravimit võtnud skisofreeniahaiged antipsühhootilist ja kognitiivset kasu, kusjuures kõrvaltoimed olid kergemad kui ainult ksanomeliini kasutamisel.

Toimemehhanism

Ksanomeliin toimib peamiselt kahele muskariini retseptorile viiest: M1 ja M4 retseptoritest. Loomkatsed näitavad, et M4 retseptor on kõige tugevamalt seotud antipsühhootilise toimega M1 retseptor on seotud tunnetusega.

Paljud praegu uuritavad skisofreeniaravimid on suunatud ainult ühele neist retseptoritest – strateegia, mille teadlased loodavad saada suuremat kasu ja vähemate kõrvalmõjudega, ütleb Ühendkuningriigi Glasgow ülikooli neuroteadlane Andrew Tobin. (Tobin on muskariinsete ravimite väljatöötamisega tegeleva Dublinis asuva ettevõtte Keltic Pharma Therapeutics kaasasutaja ja tegevjuht.)

Kõigi viie muskariiniretseptori sidumissaidi sarnasuste tõttu on ühe tüübi valikuline sihtimine keeruline, ütleb Tobin. Sellest ülesaamiseks uurivad teadlased muskariiniretseptorite allosteerilisi modulaatoreid, mis toimivad väljaspool seondumiskohta asuvate piirkondade kaudu, mis on eristatavad kui viie muskariini retseptori seondumiskohad.

Emraklidiin, M4 retseptorile suunatud allosteeriline modulaator, oli üks kõige arenenumaid muskariinseid ravimeid. Kuid selle ebaõnnestumine Abbvie II faasi uuringus tekitab küsimusi, näiteks kas ravimid peavad sihikule võtma nii M1 kui ka M4 retseptoreid, nagu KarXT teeb, ütleb Austraalias Parkville'is asuva Florey neuroteaduste ja vaimse tervise instituudi biokeemik Brian Dean.

Alzheimeri tõbi, sõltuvus ja muud

New Yorgis asuv farmaatsiahiiglane Bristol Meyers Squibb (BMS), kes ostis Karuna märtsis, viib läbi inimkatset, et testida, kas KarXT võib aidata ravida ka Alzheimeri tõvega seotud psühhoosi, ning uurib ka seda, kas ravim võiks olla kasulik bipolaarse häirega inimestele.

Arvestades M1-retseptorite rolli tunnetuses, kavandavad teadlased ka ravimeid, mis on suunatud sellele retseptorile, et vähendada Alzheimeri tõvega inimeste kognitiivset langust. Tobin ütleb, et teadlased loodavad, et muskariinsed ravimid võivad ka haiguse progresseerumist aeglustada. 2016. aastal teatas ta ja ta kolleegid, et M1-spetsiifiline ravim aeglustas neurodegeneratsiooni hiirtel, kellel oli Alzheimeri tõvega sarnane haigus inimestel. 2.

Muskariini retseptorid asuvad aju tasu ahelates ja uuringud on näidanud, et nende radade blokeerimine kaitseb loomi sõltuvuse eest Opioidid saab kaitsta. Retseptorid on seotud ka liikumisega, mis on pannud mõned teadlased uurima, kas nende blokeerimine võib aidata ka Parkinsoni tõvega inimesi. 3.

Test praktikas

Kuigi KarXT ümbritseb põnevust, tuleb näha, kuidas see praktikas toimib. Kliiniliste uuringute ajal jäid osalejad haiglaravile, kus keskkonnateguritel oli vähe võimalusi ravi mõjutada, ütleb Texase osariigis Dallases asuva TÜ Southwesterni meditsiinikeskuse psühhiaater ja neuroteadlane Carol Tamminga. (Tamminga on Karuna teaduslik nõustaja ja osales KarXT kliinilistes uuringutes).

Eelmisel kuul avaldas BMS andmed kahest üheaastasest KarXT-i järeluuringust skisofreeniahaigetel, keda raviti ambulatoorselt. Kuigi nad jätkasid selle aja jooksul edusamme, lõpetas 11–18% osalejatest ravimite võtmise kõrvaltoimete tõttu. Ravimi katkestamine on probleem ka teiste saadaolevate skisofreeniaravimite puhul. "Meil on nende ravimite kohta veel palju õppida," ütleb Tamminga.

1. Bodick, N.C. et al. Arch. Neurol. 54, 465-473 (1997).

   Artikkel  
   PubMed  
   Google Scholar  

2. Bradly, S.J. et al. J. Clin. Investeeri. 127, 487–499 (2017).

   Artikkel  
   PubMed  
   Google Scholar  

3. Nunes, E. J., Addy, N. A., Conn, P. J. & Foster, D. J. Annu. Rev Pharmacol. Toksikool. 64, 277–289 (2024).

   Artikkel  
   PubMed  
   Google Scholar  

Laadige alla tsitaadid