Νέα φάρμακα για τη σχιζοφρένεια θα μπορούσαν να θεραπεύσουν τη νόσο του Αλτσχάιμερ

Νέα φάρμακα για τη σχιζοφρένεια θα μπορούσαν να θεραπεύσουν τη νόσο του Αλτσχάιμερ

Από το Σεπτέμβριο ένα νέο φάρμακο κατά της σχιζοφρένειας, το πρώτο εδώ και αρκετές δεκαετίες με καινοτόμο μηχανισμό δράσης την έγκριση των αρχών των ΗΠΑ έλαβε, ορισμένοι ερευνητές έχουν ένα νέα εποχή στην ψυχιατρική αναφώνησε. Περίπου μισή ντουζίνα παρόμοια φάρμακα - για τη σχιζοφρένεια, το Αλτσχάιμερ και άλλες ασθένειες του εγκεφάλου - βρίσκονται σε διάφορα στάδια ανάπτυξης, τα περισσότερα από αυτά σε πρώιμες κλινικές δοκιμές. Ωστόσο, η επιτυχία αυτών των φαρμάκων δεν είναι εγγυημένη. Την περασμένη εβδομάδα, μια κλινική δοκιμή ενός πολυαναμενόμενου φαρμάκου για τη σχιζοφρένεια ανέφερε απογοητευτικά αποτελέσματα.

Για δεκαετίες, τα φάρμακα για τη σχιζοφρένεια λειτουργούσαν ουσιαστικά με τον ίδιο τρόπο. Το ρύθμισαν Δραστηριότητα ντοπαμίνης, μια χημική ουσία που εμπλέκεται στα χαρακτηριστικά συμπτώματα της διαταραχής, όπως οι ψευδαισθήσεις και οι αυταπάτες. Νέο στην αγορά είναι το KarXT, που πωλείται ως Cobenfy. Στοχεύει σε μουσκαρινικούς υποδοχείς και προσφέρει αντιψυχωσικά και γνωστικά οφέλη. «Δεν νομίζω ότι έχω βιώσει ποτέ τόσο μεγάλο ενθουσιασμό και ενδιαφέρον για μια νέα προσέγγιση στην ψυχιατρική στην καριέρα μου», λέει ο Jeffrey Conn, φαρμακολόγος στο Πανεπιστήμιο Vanderbilt στο Νάσβιλ του Τενεσί, ο οποίος είναι ένας από τους επιστημονικούς συνιδρυτές της εταιρείας.

Η επιτυχία της KarXT να κερδίσει την έγκριση των ΗΠΑ έχει αναζωπυρώσει το ενδιαφέρον για τα μουσκαρινικά φάρμακα. «Η ανάπτυξη φαρμάκων επιστρέφει στην ψυχιατρική», λέει ο Άρθουρ Χριστόπουλος, μοριακός φαρμακολόγος στο Πανεπιστήμιο Monash στη Μελβούρνη της Αυστραλίας, ο οποίος βοήθησε στην ανάπτυξη του KarXT.

Ωστόσο, η ανάπτυξη νέων φαρμάκων είναι ένας δύσκολος και μακρύς δρόμος. Στις 11 Νοεμβρίου, η Abbvie, μια φαρμακευτική εταιρεία στο Βόρειο Σικάγο του Ιλινόις, ανακοίνωσε ότι το μουσκαρινικό φάρμακο για τη σχιζοφρένεια, που ονομάζεται εμρακλιδίνη, δεν είχε καλύτερη απόδοση από ένα εικονικό φάρμακο. Τι αντίκτυπο θα έχει αυτό σε άλλα μουσκαρινικά φάρμακα υπό ανάπτυξη μένει να φανεί, λέει ο Χριστόπουλος. «Είναι νωρίς ακόμα».

Νέα ψυχιατρικά φάρμακα

Ο δρόμος για την ανάπτυξη του KarXT δεν ήταν εύκολος. Η Xanomeline, ένα από τα ενεργά συστατικά του φαρμάκου, αναπτύχθηκε τη δεκαετία του 1990 και έδειξε ότι θα μπορούσε να μειώσει τα ψυχωσικά συμπτώματα σε άτομα με νόσο του Alzheimer. Ωστόσο, αναλύθηκε σε κλινική δοκιμή 1 Πολλοί συμμετέχοντες που έλαβαν το φάρμακο διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ναυτίας, εμέτου και άλλων παρενεργειών. Οι μουσκαρινικοί υποδοχείς υπάρχουν σε όλο τον εγκέφαλο και το σώμα, επομένως τα φάρμακα που τους στοχεύουν μπορούν να παράγουν ευρείες επιδράσεις. Το φάρμακο καταργήθηκε μαζί με άλλα που αναπτύχθηκαν εκείνη την εποχή. «Όλοι, συμπεριλαμβανομένου εμένα και των συναδέλφων μου, πίστευαν ότι οι μουσκαρινικοί αγωνιστές πιθανότατα παρουσίαζαν μια αδύνατη πρόκληση», λέει ο Conn.

Το 2009, η Karuna Therapeutics, με έδρα τη Βοστώνη της Μασαχουσέτης, συνδύασε την ξανομελίνη με μια άλλη ένωση, το τρόσπιο, η οποία μπλοκάρει τους μουσκαρινικούς υποδοχείς αλλά δεν μπορεί να διεισδύσει στον εγκέφαλο, αποτρέποντας ανεπιθύμητες παρενέργειες στο σώμα. Αυτός ο συνδυασμός έγινε γνωστός ως KarXT. Σε κλινικές δοκιμές, τα άτομα με σχιζοφρένεια που έλαβαν το συνδυασμένο φάρμακο παρουσίασαν αντιψυχωσικά και γνωστικά οφέλη, με ηπιότερες παρενέργειες από ό,τι με την ξανομελίνη μόνο.

Μηχανισμός δράσης

Η Xanomeline δρα κυρίως σε δύο από τους πέντε μουσκαρινικούς υποδοχείς: τους υποδοχείς M1 και M4. Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι ο υποδοχέας Μ4 συνδέεται ισχυρότερα με αντιψυχωσικά αποτελέσματα κατά τη διάρκεια της Ο υποδοχέας Μ1 σχετίζεται με τη γνωστική λειτουργία.

Πολλά από τα φάρμακα για τη σχιζοφρένεια που μελετώνται επί του παρόντος στοχεύουν μόνο έναν από αυτούς τους υποδοχείς - μια στρατηγική που οι ερευνητές ελπίζουν ότι θα αποφέρει μεγαλύτερα οφέλη με λιγότερες παρενέργειες, λέει ο Andrew Tobin, νευροεπιστήμονας στο Πανεπιστήμιο της Γλασκόβης, στο Ηνωμένο Βασίλειο. (Ο Tobin είναι συνιδρυτής και Διευθύνων Σύμβουλος της Keltic Pharma Therapeutics, μιας εταιρείας με έδρα το Δουβλίνο που εργάζεται στην ανάπτυξη μουσκαρινικών φαρμάκων.)

Λόγω των ομοιοτήτων στη θέση δέσμευσης και των πέντε μουσκαρινικών υποδοχέων, η επιλεκτική στόχευση ενός τύπου είναι πρόκληση, λέει ο Tobin. Για να το ξεπεράσουν αυτό, οι ερευνητές μελετούν «αλλοστερικούς διαμορφωτές» των μουσκαρινικών υποδοχέων, οι οποίοι δρουν μέσω περιοχών έξω από τη θέση δέσμευσης που είναι πιο ευδιάκριτες από τις θέσεις δέσμευσης των πέντε μουσκαρινικών υποδοχέων.

Η εμρακλιδίνη, ένας αλλοστερικός ρυθμιστής που στοχεύει τον υποδοχέα Μ4, ήταν ένα από τα πιο προηγμένα μουσκαρινικά φάρμακα που κυκλοφορούν. Αλλά η αποτυχία του στη δοκιμή Φάσης ΙΙ της Abbvie εγείρει ερωτήματα, όπως εάν τα φάρμακα πρέπει να στοχεύουν και τους υποδοχείς Μ1 και Μ4, όπως κάνει το KarXT, λέει ο Brian Dean, βιοχημικός στο Florey Institute of Neuroscience and Mental Health στο Parkville της Αυστραλίας.

Αλτσχάιμερ, εθισμός και όχι μόνο

Ο φαρμακευτικός γίγαντας Bristol Meyers Squibb (BMS) με έδρα τη Νέα Υόρκη, ο οποίος εξαγόρασε το Karuna τον Μάρτιο, διεξάγει μια ανθρώπινη δοκιμή για να ελέγξει εάν το KarXT μπορεί επίσης να βοηθήσει στη θεραπεία της ψύχωσης που σχετίζεται με τη νόσο Αλτσχάιμερ και επίσης μελετά εάν το φάρμακο θα μπορούσε ενδεχομένως να ωφελήσει άτομα με διπολική διαταραχή.

Δεδομένου του ρόλου των υποδοχέων Μ1 στη γνωστική λειτουργία, οι ερευνητές σχεδιάζουν επίσης φάρμακα που στοχεύουν αυτόν τον υποδοχέα για να μειώσουν τη γνωστική έκπτωση σε άτομα με Αλτσχάιμερ. Ο Tobin λέει ότι οι ερευνητές ελπίζουν ότι τα μουσκαρινικά φάρμακα θα μπορούσαν επίσης να επιβραδύνουν την εξέλιξη της νόσου. Το 2016, ο ίδιος και οι συνάδελφοί του ανέφεραν ότι ένα ειδικό για το Μ1 φάρμακο επιβράδυνε τον νευροεκφυλισμό σε ποντίκια με ασθένεια παρόμοια με τη νόσο του Αλτσχάιμερ στους ανθρώπους 2.

Οι μουσκαρινικοί υποδοχείς βρίσκονται στα κυκλώματα ανταμοιβής του εγκεφάλου και οι μελέτες έχουν δείξει ότι ο αποκλεισμός αυτών των οδών προστατεύει τα ζώα από τον εθισμό Οπιοειδή μπορεί να προστατεύσει. Οι υποδοχείς εμπλέκονται επίσης στην κίνηση, γεγονός που οδήγησε ορισμένους επιστήμονες να διερευνήσουν εάν η παρεμπόδισή τους θα μπορούσε επίσης να βοηθήσει άτομα με νόσο του Πάρκινσον. 3.

Δοκιμή στην πράξη

Αν και υπάρχει ενθουσιασμός γύρω από το KarXT, μένει να δούμε πώς θα αποδώσει στην πράξη. Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών, οι συμμετέχοντες παρέμειναν στο νοσοκομείο, όπου υπήρχαν λίγες ευκαιρίες για περιβαλλοντικούς παράγοντες να επηρεάσουν τη θεραπεία, λέει η Carol Tamminga, ψυχίατρος και νευροεπιστήμονας στο UT Southwestern Medical Center στο Ντάλας του Τέξας. (Η Tamminga είναι επιστημονική σύμβουλος της Karuna και συμμετείχε στις κλινικές δοκιμές KarXT).

Τον περασμένο μήνα, το BMS δημοσίευσε δεδομένα από δύο μονοετείς μελέτες παρακολούθησης του KarXT σε άτομα με σχιζοφρένεια που αντιμετωπίστηκαν ως εξωτερικοί ασθενείς. Αν και συνέχισαν να σημειώνουν πρόοδο κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, το 11-18% των συμμετεχόντων διέκοψαν τη λήψη του φαρμάκου λόγω παρενεργειών. Η διακοπή ενός φαρμάκου είναι επίσης ένα πρόβλημα με άλλες διαθέσιμες θεραπείες για τη σχιζοφρένεια. «Έχουμε ακόμα πολλά να μάθουμε για αυτά τα φάρμακα», λέει η Tamminga.

1. Bodick, N.C. et al. Αψίδα. Neurol. 54, 465-473 (1997).

   Αρθρο  
   PubMed  
   Google Scholar  

2. Bradly, S.J. et al. J. Clin. Επενδύω. 127, 487–499 (2017).

   Αρθρο  
   PubMed  
   Google Scholar  

3. Nunes, Ε. J., Addy, Ν. Α., Conn, Ρ. J. & Foster, D. J. Annu. Rev Pharmacol. Toxicol. 64, 277–289 (2024).

   Αρθρο  
   PubMed  
   Google Scholar  

Λήψη παραπομπών