Suche
Mein Konto
Nye skizofrenilægemidler kan behandle Alzheimers sygdom
Seneste fremskridt inden for psykiatrien: En nyligt godkendt lægemiddeltilgang til behandling af skizofreni viser potentiale mod Alzheimers sygdom.
Nye skizofrenilægemidler kan behandle Alzheimers sygdom
Siden et nyt lægemiddel mod skizofreni, det første i flere årtier med en innovativ virkningsmekanisme, i september godkendelse fra de amerikanske myndigheder modtaget, har nogle forskere en ny æra i psykiatrien udbrød. Omkring et halvt dusin lignende lægemidler - mod skizofreni, Alzheimers og andre hjernesygdomme - er i forskellige udviklingsstadier, de fleste af dem i tidlige kliniske forsøg. Men succesen af disse lægemidler er ikke garanteret. I sidste uge rapporterede et klinisk forsøg med et meget ventet lægemiddel mod skizofreni skuffende resultater.
I årtier virkede medicin mod skizofreni på stort set samme måde. Det regulerede de Dopamin aktivitet, et kemikalie, der er involveret i lidelsens karakteristiske symptomer, såsom hallucinationer og vrangforestillinger. Ny på markedet er KarXT, solgt som Cobenfy. Det sigter mod muskarine receptorer og tilbyder antipsykotiske og kognitive fordele. "Jeg tror aldrig, jeg har oplevet så meget spænding og interesse for en ny tilgang til psykiatri i min karriere," siger Jeffrey Conn, farmakolog ved Vanderbilt University i Nashville, Tennessee, som er en af virksomhedens videnskabelige medstiftere.
KarXT's succes med at opnå amerikansk godkendelse har fornyet interessen for muskarin medicin. "Drugsudvikling vender tilbage til psykiatrien," siger Arthur Christopoulos, en molekylær farmakolog ved Monash University i Melbourne, Australien, som hjalp med at udvikle KarXT.
Det er dog en hård og lang vej at udvikle nye lægemidler. Den 11. november annoncerede Abbvie, en medicinalvirksomhed i North Chicago, Illinois, at dens muskariniske lægemiddel mod skizofreni, kaldet emraclidin, ikke fungerede bedre end placebo. Hvilken indflydelse dette vil have på andre muskariniske lægemidler under udvikling, er stadig uvist, siger Christopoulos. "Det er stadig tidligt."
Ny psykiatrisk medicin
Vejen til at udvikle KarXT var ikke let. Xanomeline, en af lægemidlets aktive komponenter, blev udviklet i 1990'erne og viste, at det kunne reducere psykotiske symptomer hos mennesker med Alzheimers sygdom. Dog nedbrudt i et klinisk forsøg 1 Mange deltagere, der tog stoffet, afbrød behandlingen på grund af kvalme, opkastning og andre bivirkninger. Muskarine receptorer er til stede i hele hjernen og kroppen, så lægemidler, der er målrettet mod dem, kan have brede virkninger. Lægemidlet blev skrottet sammen med andre udviklede på det tidspunkt. "Alle, inklusive mig og mine kolleger, mente, at muskarine agonister sandsynligvis udgjorde en umulig udfordring," siger Conn.
I 2009 kombinerede Karuna Therapeutics, baseret i Boston, Massachusetts, xanomelin med en anden forbindelse, trospium, som blokerer muskarine receptorer, men ikke kan trænge ind i hjernen, hvilket forhindrer uønskede bivirkninger i kroppen. Denne kombination blev kendt som KarXT. I kliniske forsøg oplevede personer med skizofreni, der tog det kombinerede lægemiddel, antipsykotiske og kognitive fordele med mildere bivirkninger end med xanomelin alene.
Virkemekanisme
Xanomeline virker primært på to af de fem muskarine receptorer: M1- og M4-receptorerne. Dyreforsøg tyder på, at M4-receptoren er stærkest forbundet med antipsykotiske virkninger under M1-receptor er forbundet med kognition.
Mange af de skizofreni-lægemidler, der i øjeblikket undersøges, er kun rettet mod én af disse receptorer - en strategi, som forskerne håber vil give større fordele med færre bivirkninger, siger Andrew Tobin, neuroforsker ved University of Glasgow, Storbritannien. (Tobin er medstifter og administrerende direktør for Keltic Pharma Therapeutics, en Dublin-baseret virksomhed, der arbejder på at udvikle muskarine lægemidler.)
På grund af lighederne i bindingsstedet for alle fem muskarine receptorer er det udfordrende at målrette en type selektivt, siger Tobin. For at komme uden om dette, studerer forskere "allosteriske modulatorer" af muskarine receptorer, som virker gennem områder uden for bindingsstedet, som er mere adskilte end bindingsstederne for de fem muskarine receptorer.
Emraclidine, en allosterisk modulator rettet mod M4-receptoren, var en af de mest avancerede muskarine lægemidler i pipelinen. Men dets fiasko i Abbvies fase II-forsøg rejser spørgsmål, såsom om lægemidler skal målrettes mod både M1- og M4-receptorerne, som KarXT gør, siger Brian Dean, en biokemiker ved Florey Institute of Neuroscience and Mental Health i Parkville, Australien.
Alzheimers, afhængighed og mere
Den New York-baserede medicinalgigant Bristol Meyers Squibb (BMS), som købte Karuna i marts, gennemfører et menneskeligt forsøg for at teste, om KarXT også kan hjælpe med at behandle psykose forbundet med Alzheimers, og undersøger også, om stoffet potentielt kan gavne mennesker med bipolar lidelse.
I betragtning af M1-receptorernes rolle i kognition, designer forskere også lægemidler, der målretter mod denne receptor for at reducere kognitiv tilbagegang hos mennesker med Alzheimers. Tobin siger, at forskere håber, at muskariniske lægemidler også kan bremse sygdomsprogression. I 2016 rapporterede han og hans kolleger, at et M1-specifikt lægemiddel bremsede neurodegeneration hos mus med en sygdom, der ligner Alzheimers sygdom hos mennesker 2.
Muskarine receptorer er placeret i hjernens belønningskredsløb, og undersøgelser har vist, at blokering af disse veje beskytter dyr mod afhængighed Opioider kan beskytte. Receptorerne er også involveret i bevægelse, hvilket har fået nogle forskere til at undersøge, om blokering af dem også kan hjælpe folk med Parkinsons sygdom 3.
Test i praksis
Selvom der er spænding omkring KarXT, er det stadig at se, hvordan det klarer sig i praksis. Under de kliniske forsøg forblev deltagerne indlagt, hvor der var få muligheder for, at miljøfaktorer kunne påvirke behandlingen, siger Carol Tamminga, en psykiater og neuroforsker ved UT Southwestern Medical Center i Dallas, Texas. (Tamminga er videnskabelig rådgiver for Karuna og var involveret i KarXT kliniske forsøg).
Sidste måned frigav BMS data fra to etårige opfølgningsstudier af KarXT hos personer med skizofreni, som blev behandlet som ambulante patienter. Selvom de fortsatte med at gøre fremskridt i løbet af denne tid, stoppede 11-18 % af deltagerne med at tage medicinen på grund af bivirkninger. Stoppe en medicin er også et problem med andre tilgængelige terapier for skizofreni. "Vi har stadig meget at lære om disse stoffer," siger Tamminga.
-
Bodick, N.C. et al. Arch. Neurol. 54, 465-473 (1997).
-
Bradly, S.J. et al. J. Clin. Investere. 127, 487-499 (2017).
-
Nunes, E. J., Addy, N. A., Conn, P. J. & Foster, D. J. Annu. Rev Pharmacol. Toxicol. 64, 277-289 (2024).