Nové léky na schizofrenii by mohly léčit Alzheimerovu chorobu

Nové léky na schizofrenii by mohly léčit Alzheimerovu chorobu

Od nového léku proti schizofrenii, prvního po několika desetiletích s inovativním mechanismem účinku, v září souhlas úřadů USA obdrželi, někteří badatelé jeden mají nová éra v psychiatrii zvolal. Zhruba půl tuctu podobných léků – na schizofrenii, Alzheimerovu chorobu a další mozkové choroby – je v různém stádiu vývoje, většina z nich v raných klinických studiích. Úspěch těchto léků však není zaručen. Minulý týden přinesla klinická studie vysoce očekávaného léku na schizofrenii neuspokojivé výsledky.

Po celá desetiletí fungovaly léky na schizofrenii v podstatě stejně. Oni to regulovali Dopaminová aktivita, chemická látka, která se podílí na charakteristických symptomech poruchy, jako jsou halucinace a bludy. Novinkou na trhu je KarXT, prodávaný jako Cobenfy. Míří na muskarinové receptory a nabízí antipsychotické a kognitivní výhody. „Nemyslím si, že jsem ve své kariéře nikdy zažil tolik vzrušení a zájmu o nový přístup k psychiatrii,“ říká Jeffrey Conn, farmakolog z Vanderbilt University v Nashvillu, Tennessee, který je jedním z vědeckých spoluzakladatelů společnosti.

Úspěch KarXT v získání souhlasu v USA znovu oživil zájem o muskarinové léky. „Vývoj léků se vrací do psychiatrie,“ říká Arthur Christopoulos, molekulární farmakolog z Monash University v Melbourne v Austrálii, který pomohl vyvinout KarXT.

Vývoj nových léků je však těžká a dlouhá cesta. 11. listopadu Abbvie, farmaceutická společnost v severním Chicagu, Illinois, oznámila, že její muskarinový lék na schizofrenii, zvaný emraclidin, si nevede lépe než placebo. Jaký dopad to bude mít na další muskarinové léky ve vývoji, se teprve uvidí, říká Christopoulos. "Ještě je brzy."

Nové psychiatrické léky

Cesta k vývoji KarXT nebyla jednoduchá. Xanomelin, jedna z aktivních složek léku, byl vyvinut v 90. letech 20. století a ukázal, že může snížit psychotické příznaky u lidí s Alzheimerovou chorobou. Nicméně rozebráno v klinické studii 1 Mnoho účastníků, kteří drogu užívali, přerušilo léčbu kvůli nevolnosti, zvracení a dalším vedlejším účinkům. Muskarinové receptory jsou přítomny v celém mozku a těle, takže léky, které se na ně zaměřují, mohou mít široké účinky. Droga byla vyřazena spolu s dalšími tehdy vyvinutými. "Všichni, včetně mě a mých kolegů, věřili, že muskarinoví agonisté pravděpodobně představují nemožný problém," říká Conn.

V roce 2009 Karuna Therapeutics se sídlem v Bostonu ve státě Massachusetts zkombinovala xanomelin s další sloučeninou, trospiem, která blokuje muskarinové receptory, ale nemůže proniknout do mozku, čímž zabraňuje nežádoucím vedlejším účinkům v těle. Tato kombinace se stala známou jako KarXT. V klinických studiích lidé se schizofrenií, kteří užívali kombinovaný lék, zaznamenali antipsychotické a kognitivní výhody s mírnějšími vedlejšími účinky než u samotného xanomelinu.

Mechanismus působení

Xanomelin působí primárně na dva z pěti muskarinových receptorů: receptory M1 a M4. Studie na zvířatech naznačují, že M4 receptor je nejsilněji spojen s antipsychotickými účinky v průběhu Receptor M1 je spojen s kognicí.

Mnoho léků na schizofrenii, které jsou v současné době studovány, se zaměřuje pouze na jeden z těchto receptorů - strategie, o které vědci doufají, že přinese větší přínosy s méně vedlejšími účinky, říká Andrew Tobin, neurolog z University of Glasgow ve Velké Británii. (Tobin je spoluzakladatel a výkonný ředitel Keltic Pharma Therapeutics, dublinské společnosti, která pracuje na vývoji muskarinových léků.)

Kvůli podobnosti vazebného místa všech pěti muskarinových receptorů je selektivní zacílení na jeden typ náročné, říká Tobin. Aby tomu zabránili, vědci studují "alosterické modulátory" muskarinových receptorů, které působí prostřednictvím oblastí mimo vazebné místo, které jsou odlišnější než vazebná místa pěti muskarinových receptorů.

Emraclidin, alosterický modulátor zacílený na M4 receptor, byl jedním z nejpokročilejších muskarinových léků. Ale jeho selhání ve fázi II studie Abbvie vyvolává otázky, například zda se léky musí zaměřovat na receptory M1 i M4, jako to dělá KarXT, říká Brian Dean, biochemik z Florey Institute of Neuroscience and Mental Health v Parkville v Austrálii.

Alzheimerova choroba, závislost a další

Farmaceutický gigant Bristol Meyers Squibb (BMS) se sídlem v New Yorku, který v březnu koupil Karunu, provádí lidskou zkoušku, aby otestoval, zda KarXT může také pomoci léčit psychózu spojenou s Alzheimerovou chorobou, a také studuje, zda by tento lék mohl být potenciálně přínosem pro lidi s bipolární poruchou.

Vzhledem k úloze receptorů M1 v kognitivních funkcích vědci také navrhují léky, které se zaměřují na tento receptor, aby snížily kognitivní pokles u lidí s Alzheimerovou chorobou. Tobin říká, že vědci doufají, že muskarinové léky by také mohly zpomalit progresi onemocnění. V roce 2016 on a jeho kolegové uvedli, že lék specifický pro M1 zpomalil neurodegeneraci u myší s onemocněním podobným Alzheimerově chorobě u lidí. 2.

Muskarinové receptory jsou umístěny v mozkových okruzích odměny a studie ukázaly, že blokování těchto cest chrání zvířata před závislostí. Opioidy může chránit. Receptory se také podílejí na pohybu, což vedlo některé vědce ke zkoumání, zda by jejich blokování mohlo pomoci také lidem s Parkinsonovou chorobou. 3.

Test v praxi

Přestože kolem KarXT panuje vzrušení, uvidíme, jak si povede v praxi. Během klinických studií zůstali účastníci hospitalizováni, kde bylo jen málo příležitostí pro faktory prostředí ovlivnit léčbu, říká Carol Tamminga, psychiatrička a neurovědkyně z UT Southwestern Medical Center v Dallasu v Texasu. (Tamminga je vědeckým poradcem společnosti Karuna a podílela se na klinických studiích KarXT).

Minulý měsíc BMS zveřejnila data ze dvou jednoletých následných studií KarXT u lidí se schizofrenií, kteří byli léčeni ambulantně. Přestože během této doby pokračovali v pokroku, 11–18 % účastníků přestalo užívat léky kvůli vedlejším účinkům. Vysazení léku je také problémem s jinými dostupnými terapeutiky pro schizofrenii. "Stále se musíme o těchto drogách hodně učit," říká Tamminga.

1. Bodick, N. C. a kol. Oblouk. Neurol. 54, 465-473 (1997).

   Článek  
   PubMed  
   Google Scholar  

2. Bradly, S.J. a kol. J. Clin. Investovat. 127, 487–499 (2017).

   Článek  
   PubMed  
   Google Scholar  

3. Nunes, E.J., Addy, N.A., Conn, P.J. & Foster, D.J. Annu. Rev Pharmacol. Toxicol. 64, 277–289 (2024).

   Článek  
   PubMed  
   Google Scholar  

Stáhnout citace