Нови лекарства за шизофрения могат да лекуват болестта на Алцхаймер

Нови лекарства за шизофрения могат да лекуват болестта на Алцхаймер

Тъй като ново лекарство срещу шизофрения, първото от няколко десетилетия с иновативен механизъм на действие, през септември одобрението на американските власти получени, някои изследователи имат такъв нова ера в психиатрията възкликна. Около половин дузина подобни лекарства - за шизофрения, Алцхаймер и други мозъчни заболявания - са в различни етапи на разработка, повечето от тях в ранни клинични изпитвания. Успехът на тези лекарства обаче не е гарантиран. Миналата седмица клинично изпитване на дългоочаквано лекарство за шизофрения отчете разочароващи резултати.

Десетилетия наред лекарствата за шизофрения действаха по същество по същия начин. Това са го регулирали Допаминова активност, химикал, който участва в характерните симптоми на разстройството, като халюцинации и заблуди. Нов на пазара е KarXT, продаван като Cobenfy. Има за цел мускаринови рецептори и предлага антипсихотични и когнитивни ползи. „Не мисля, че някога съм изпитвал толкова много вълнение и интерес към нов подход към психиатрията в моята кариера“, казва Джефри Кон, фармаколог от университета Вандербилт в Нешвил, Тенеси, който е един от научните съоснователи на компанията.

Успехът на KarXT в получаването на одобрение от САЩ съживи отново интереса към мускариновите лекарства. „Разработването на лекарства се завръща в психиатрията“, казва Артър Кристопулос, молекулярен фармаколог в университета Монаш в Мелбърн, Австралия, който помогна за разработването на KarXT.

Разработването на нови лекарства обаче е труден и дълъг път. На 11 ноември Abbvie, фармацевтична компания в Северен Чикаго, Илинойс, обяви, че неговото мускариново лекарство за шизофрения, наречено емраклидин, не се представя по-добре от плацебо. Какво въздействие ще има това върху други мускаринови лекарства в процес на разработка, остава да видим, казва Кристопулос. „Още е рано.“

Нови психиатрични лекарства

Пътят към разработването на KarXT не беше лесен. Ксаномелин, един от активните компоненти на лекарството, е разработен през 90-те години и показва, че може да намали психотичните симптоми при хора с болестта на Алцхаймер. Въпреки това, разбит в клинично изпитване 1 Много участници, които са приемали лекарството, са прекратили лечението поради гадене, повръщане и други странични ефекти. Мускариновите рецептори присъстват в мозъка и тялото, така че лекарствата, които са насочени към тях, могат да предизвикат широки ефекти. Лекарството беше бракувано заедно с други, разработени по това време. „Всички, включително аз и моите колеги, вярвахме, че мускариновите агонисти вероятно представляват невъзможно предизвикателство“, казва Кон.

През 2009 г. Karuna Therapeutics, базирана в Бостън, Масачузетс, комбинира ксаномелин с друго съединение, троспий, което блокира мускариновите рецептори, но не може да проникне в мозъка, предотвратявайки нежелани странични ефекти в тялото. Тази комбинация стана известна като KarXT. При клинични изпитвания хората с шизофрения, които са приемали комбинираното лекарство, са имали антипсихотични и когнитивни ползи, с по-леки странични ефекти, отколкото при самостоятелна употреба на ксаномелин.

Механизъм на действие

Ксаномелин действа основно върху два от петте мускаринови рецептора: М1 и М4 рецепторите. Проучванията при животни показват, че М4 рецепторът е най-силно свързан с антипсихотични ефекти по време на M1 рецепторът е свързан с познанието.

Много от лекарствата за шизофрения, които в момента се изследват, са насочени само към един от тези рецептори - стратегия, която изследователите се надяват да доведе до по-големи ползи с по-малко странични ефекти, казва Андрю Тобин, невролог от университета в Глазгоу, Обединеното кралство. (Тобин е съосновател и главен изпълнителен директор на Keltic Pharma Therapeutics, базирана в Дъблин компания, работеща по разработването на мускаринови лекарства.)

Поради приликите в мястото на свързване на всичките пет мускаринови рецептора, селективното насочване към един тип е предизвикателство, казва Тобин. За да заобиколят това, изследователите изучават "алостерични модулатори" на мускаринови рецептори, които действат чрез региони извън мястото на свързване, които са по-различни от местата на свързване на петте мускаринови рецептора.

Емраклидин, алостеричен модулатор, насочен към M4 рецептора, беше едно от най-модерните мускаринови лекарства в процес на подготовка. Но неуспехът му в изпитването фаза II на Abbvie повдига въпроси, като например дали лекарствата трябва да се насочват както към M1, така и към M4 рецепторите, както прави KarXT, казва Брайън Дийн, биохимик в Института по невронауки и психично здраве на Флори в Парквил, Австралия.

Алцхаймер, пристрастяване и не само

Базираният в Ню Йорк фармацевтичен гигант Bristol Meyers Squibb (BMS), който придоби Karuna през март, провежда изпитване върху хора, за да провери дали KarXT може също да помогне за лечение на психоза, свързана с болестта на Алцхаймер, и също така проучва дали лекарството може потенциално да е от полза за хора с биполярно разстройство.

Като се има предвид ролята на М1 рецепторите в познавателната способност, изследователите също така проектират лекарства, които са насочени към този рецептор, за да намалят когнитивния спад при хора с Алцхаймер. Тобин казва, че изследователите се надяват, че мускариновите лекарства също могат да забавят прогресията на заболяването. През 2016 г. той и колегите му съобщават, че лекарство, специфично за M1, забавя невродегенерацията при мишки със заболяване, подобно на болестта на Алцхаймер при хората 2.

Мускариновите рецептори се намират във веригите за възнаграждение на мозъка и проучванията показват, че блокирането на тези пътища предпазва животните от пристрастяване Опиоиди може да защити. Рецепторите също участват в движението, което накара някои учени да проучат дали блокирането им може също да помогне на хора с Паркинсон 3.

Тествайте на практика

Въпреки че има вълнение около KarXT, остава да видим как се представя на практика. По време на клиничните изпитвания участниците останаха хоспитализирани, където имаше малко възможности факторите на околната среда да повлияят на лечението, казва Карол Таминга, психиатър и невролог в UT Southwestern Medical Center в Далас, Тексас. (Таминга е научен съветник на Karuna и е участвал в клиничните изпитвания на KarXT).

Миналия месец BMS публикува данни от две едногодишни последващи проучвания на KarXT при хора с шизофрения, които са били лекувани амбулаторно. Въпреки че продължават да напредват през това време, 11-18% от участниците спират приема на лекарството поради странични ефекти. Спирането на лекарство също е проблем с други налични терапевтични средства за шизофрения. „Имаме още много да учим за тези лекарства“, казва Таминга.

1. Bodick, N.C. et al. Арх. неврол. 54, 465-473 (1997).

   статия  
   PubMed  
   Google Наука  

2. Брадли, С. Дж. et al. J. Clin. Инвестирайте. 127, 487–499 (2017).

   статия  
   PubMed  
   Google Наука  

3. Nunes, E.J., Addy, N.A., Conn, P.J. & Foster, D.J. Annu. Rev Pharmacol. Токсикол. 64, 277–289 (2024).

   статия  
   PubMed  
   Google Наука  

Изтегляне на цитати