MikroRNA a Nobelova cena: Budú niekedy užitočné ako lieky?

MikroRNA a Nobelova cena: Budú niekedy užitočné ako lieky?

Nobelovu cenu: Zaškrtnutá. Lekárska revolúcia: Stále otvorená.

Trvalo tridsať rokov, kým sa výbor Nobelovej ceny objavil drobné molekuly RNA Génová aktivita regulovať v našich bunkách. Konverzia týchto fascinujúcich „mikroRNA“ na lieky však bude trvať ešte dlhšie.

7. októbra bola udelená Nobelova cena za fyziológiu alebo medicínu udelené dvom vedcom, ktorí vyvinuli mikroRNA objavené a charakterizované prvýkrát v nematódovej caenorhabditis elegans. Od tohto objavu v roku 1993 vedci našli stovky mikroRNA v ľudskom genóme - niektoré s sľubnými aplikáciami, ako je liečba rakoviny alebo prevencia srdcových chorôb.

Doteraz však nebola schválená žiadne lieky založené na mikroRNA Schválili Úrad pre potraviny a liečivá v USA, agentúra, ktorá slúži ako referenčná hodnota v mnohých krajinách, a priemysel je v súčasnosti v „slabom období“, podľa Franka Slacka, ktorý študuje mikroRNA v Beth Israel Deaconess Medical Center v Bostone v štáte Massachusetts.

To by sa však mohlo čoskoro zmeniť: „Existuje potenciál. Technológia sa zlepšuje,“ hovorí Slack. "A pozornosť cez." Nobelovu cenu je skutočne pozitívny - opäť to vyvolalo záujem. “

Rastúce ambície

Liečba choroby nebola prioritou pre Slack, keď prvýkrát narazil na mikroRNA v 90. rokoch. V tom čase pracoval v laboratóriu Garryho Ruvkuna vo všeobecnej nemocnici v Massachusetts v Bostone, kde on, Ruvkun a ďalší objavili druhú známu mikroRNA s názvom Let-7, tiež v Nematódoch 1. Ruvkun sa tento rok podelil o Nobelovu cenu v medicíne s Victorom Ambrosom z University of Massachusetts Chan Medical School vo Worcesteri.

V deväťdesiatych rokoch sa vedci zaujímali o mikroRNA, pretože predstavovali nový spôsob regulácie génovej aktivity, uviedol Slack. Ale jeho ambície rástli, keď si on a jeho kolegovia uvedomili, že Let-7 bol tiež súčasťou ľudského genómu 2 a mohol by potenciálne pomôcť predchádzať rakovine 3. „Skutočne sme si začali myslieť, že by to mohlo mať lekárske aplikácie,“ hovorí Slack. "Prvé klinické skúšanie prišlo veľmi rýchlo."

Možno trochu príliš rýchlo, hovorí.

Táto prvá štúdia testovala mikroRNA podobnú Let-7 nazývanej miR-34, ktorá mala tiež potenciál odvrátiť rakovinu. Štúdie na myšiach s rakovinou pľúc ukázali, že podávanie molekuly podobnej miR-34 na začiatku choroby mohlo spomaliť nádory 4. V tom okamihu však vedci vedci vedeli málo o tom, ako zabaliť lieky RNA, aby sa vyhli nebezpečnej imunitnej reakcii alebo ako ich najlepšie dodať na správne miesto v ľudskom tele.

V dôsledku toho museli lekári podávať nezvyčajne vysoké dávky mikroRNA do krvného obehu účastníkov štúdie. To vyvolalo imunitnú reakciu a štyria ľudia zomreli. Štúdia bola zastavená.

Sklamania všade

Od týchto prvých dní sa vedci v akademickej obci a priemysle naučili, ako zabaliť alebo modifikovať molekuly RNA, aby sa dali bezpečne a pri nižších dávkach pre konkrétne orgány, uviedla Anastasia Khvorová, chemická biológka na University of Massachusetts Chan Medical School.

Štúdia miR-34 však nebola jediným sklamaním na ceste k premene mikroRNA na liek. Ďalší prišiel, keď vedci v Santaris Pharma v San Diegu v Kalifornii testovali terapiu zameranú na zníženie expresie ľudskej mikroRNy používanej vírusom hepatitídy C na infikovanie buniek pečene. Počiatočné výsledky u ľudí sa javili ako pozitívne 5. „Bol to míľnik,“ hovorí Sakari Kauppinen, ktorý študuje medicínu založenú na RNA na Aalborgskej univerzite v Kodani a pracoval v tíme v Santaris.

Zatiaľ čo vedci oslavovali, iná spoločnosť oznámila, že vyvinula konvenčnejšiu liečbu hepatitídy C. Santaris opustená mikroRNA prístupy zo strachu, že nedokáže súťažiť, uviedol Slack.

Napriek týmto falošným štartom existuje všetky dôvody očakávať, že lieky na báze mikroRNA budú mať svoj okamih, hovorí Khvorova.

Vedci vyvíjajú terapie mikroRNA na liečbu epilepsie, obezity a rakoviny. V príznaku dôvery v mikroRNAs, drogová spoločnosť Novo Nordisk v Dánsku Bagsvaerd, sa v marci dohodla na zaplatení až 1 miliardy EUR (1,1 miliardy dolárov) na kúpu spoločnosti s názvom Cardior Pharmaceuticals v Nemeckom Hannoveri. Cardior vykonáva štúdiu fázy II inhibítora mikroRNA navrhnutého na liečbu zlyhania srdca.

Prichádza bod zlomu?

Ďalším dôvodom, prečo očakávať úspech pre mikroRNA, je to, že boli schválené iné lieky na báze RNA a pracujú s veľmi podobným mechanizmom, hovorí Khvorová. Tieto lieky určené na liečbu stavov, ako je vysoký cholesterol, sú založené na technike nazývanej RNA, na zníženie aktivity cieleného génu. Jedným z rozdielov medzi nimi a mikroRNAmi je však to, že mikroRNA sú telom prirodzene produkované a často ovplyvňujú aktivitu mnohých génov, dodáva Khvorová. To znamená, že starostlivé laboratórne štúdie sú potrebné na zabezpečenie toho, aby zvýšenie alebo zníženie prírodnej mikroRNA nespôsobili nežiaduce vedľajšie účinky.

V priebehu rokov sa toto množstvo údajov o mikroRNA nazhromaždilo, hovorí Khvorova a pole sa môže blížiť k bodu zvratu. "Je to zaostávajúce, ale prichádza," hovorí. "Som presvedčený, že existuje niekoľko programov, ktoré pravdepodobne produkujú drogy."

Medzitým sa Slack, ktorý konzultoval a založil niekoľko spoločností zapojených do vývoja terapií mikroRNA, sa vrátil na MIR-34 rokov neskôr. Vybavený lepšími spôsobmi, ako dodať liečbu v tele, dúfa, že schopnosť MicroRNA súčasne ovplyvniť viac génov zapojených do obrany nádoru by mohla pomôcť pri mimoriadne ťažko lieovateľných rakovinách, ako je napríklad rakovina pankreasu.

"Nikdy som sa nevzdal," hovorí.

1. Reinhart, B.J. a kol. Nature 403, 901-906 (2000).

   Článok  
   PubMed  
   Študovňa Google  

2. Pasquinelli, A. E. a kol. Nature 408, 86–89 (2000).

   Článok  
   PubMed  
   Študovňa Google  

3. Johnson, S.M. a kol. Cell 120, 635 - 647 (2005).

   Článok  
   PubMed  
   Študovňa Google  

4. Trang, P. a kol. Mol. Tam. 19, 1116–1122 (2011).

   Článok  
   PubMed  
   Študovňa Google  

5. Janssen, H.L.A. a kol. New Engl J Med 368, 1685 - 1694 (2013).

   Článok  
   PubMed  
   Študovňa Google  

Stiahnite si referencie