MicroRNAS și Premiul Nobel: Vor fi vreodată utile ca medicamente?

MicroRNAS și Premiul Nobel: Vor fi vreodată utile ca medicamente?

Premiul Nobel: verificat. Revoluție medicală: încă deschis.

A fost nevoie de treizeci de ani pentru ca un comitet de premii Nobel să descopere molecule minuscule ARN Activitate genică reglează în celulele noastre. Cu toate acestea, transformarea acestor „microRNA” fascinante în droguri va dura și mai mult.

Pe 7 octombrie a fost acordat Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină Premiat doi oameni de știință care au dezvoltat microRNA descoperit și caracterizat pentru prima dată în nematodul Caenorhabditis elegans. De la această descoperire din 1993, cercetătorii au găsit sute de microARN în genomul uman - unele cu aplicații promițătoare, cum ar fi tratarea cancerului sau prevenirea bolilor de inimă.

Dar până în prezent, niciun medicament pe bază de microRNA nu a fost aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Droguri, o agenție care servește ca referință în multe țări, iar industria se află în prezent într-o „perioadă slabă”, potrivit Frank Slack, care studiază MicroRNA la Beth Israel Deaconess Medical Center din Boston, Massachusetts.

Cu toate acestea, acest lucru s -ar putea schimba în curând: "Potențialul este acolo. Tehnologia se îmbunătățește", spune Slack. „Și atenția prin Premiul Nobel este într -adevăr pozitiv - va stârni din nou interesul. ”

Ambiții în creștere

Tratarea bolii nu a fost o prioritate pentru Slack când a dat prima dată la microRNA în anii 90. La vremea respectivă, lucra în laboratorul lui Garry Ruvkun la Spitalul General din Massachusetts din Boston, unde el, Ruvkun și alții au descoperit al doilea microRNA, numit LET-7, tot în nematode 1. Ruvkun a împărtășit premiul Nobel pentru medicină în acest an cu Victor Ambros de la Universitatea din Massachusetts Chan Medical School din Worcester.

În anii 90, cercetătorii au fost interesați de microRNA, deoarece au reprezentat o nouă modalitate de a reglementa activitatea genelor, a spus Slack. Dar ambițiile sale au crescut când el și colegii săi și-au dat seama că Let-7 făcea parte și din genomul uman 2 și ar putea ajuta la prevenirea cancerului 3. „Am început cu adevărat să credem că acest lucru ar putea avea aplicații medicale”, spune Slack. „Primul studiu clinic a venit foarte repede după aceea.”

Poate puțin prea repede, spune el.

Acest prim studiu a testat un microRNA similar cu LET-7 numit miR-34, care a avut și potențialul de a elimina cancerul. Studiile efectuate la șoareci cu cancer pulmonar au arătat că administrarea unei molecule similară cu miR-34 la începutul bolii ar putea încetini tumorile 4. Dar, la acel moment, cercetătorii știau puțin despre cum să împacheteze medicamente ARN pentru a evita o reacție imună periculoasă sau cum să le livreze cel mai bine la locul potrivit în corpul uman.

Drept urmare, clinicienii au fost nevoiți să administreze doze neobișnuit de mari de microRNA în fluxul sanguin al participanților la studiu. Acest lucru a declanșat o reacție imună și au murit patru persoane. Studiul a fost oprit.

Dezamăgiri peste tot

Încă din acele zile de început, cercetătorii din mediul academic și industrie au învățat cum să împacheteze sau să modifice moleculele ARN, astfel încât să poată fi livrate în siguranță și la doze mai mici către organe specifice, a spus Anastasia Khvorova, biolog chimic de la Universitatea din Massachusetts Chan Medical School.

Dar studiul MIR-34 nu a fost singura dezamăgire pe calea către transformarea microRNA într-un medicament. Un altul a venit atunci când cercetătorii de la Santaris Pharma din San Diego, California, au testat o terapie care vizează reducerea expresiei unei microRNA umană folosită de virusul hepatitei C pentru a infecta celulele hepatice. Rezultatele inițiale la oameni au părut a fi pozitive 5. „A fost un punct de reper”, spune Sakari Kauppinen, care studiază medicina bazată pe ARN la Universitatea Aalborg din Copenhaga și a lucrat la echipa de la Santaris.

În timp ce cercetătorii sărbătoreau, o altă companie a anunțat că a dezvoltat un tratament mai convențional pentru hepatita C. Santaris a abandonat abordările microRNA din frica de a nu putea concura, a spus Slack.

În ciuda acestor începuturi false, există toate motivele să se aștepte ca medicamentele pe bază de microRNA să aibă momentul lor, spune Khvorova.

Cercetătorii dezvoltă terapii microRNA pentru a trata epilepsia, obezitatea și cancerul. În semn de încredere în microRNA, compania de droguri Novo Nordisk din Bagsvaerd, Danemarca, a convenit în martie să plătească până la 1 miliard de euro (1,1 miliarde de dolari) pentru a cumpăra o companie numită Cardior Pharmaceuticals din Hanovra, Germania. Cardiorul efectuează un studiu de fază II a unui inhibitor de microRRA conceput pentru a trata insuficiența cardiacă.

Vine un moment de cotitură?

Un alt motiv pentru a vă aștepta la succes pentru microRNA este faptul că alte medicamente pe bază de ARN au fost aprobate și lucrează cu un mecanism foarte similar, spune Khvorova. Aceste medicamente, concepute pentru a trata afecțiuni precum colesterolul ridicat, se bazează pe o tehnică numită Interferență ARN, pentru a reduce activitatea unei gene vizate. Cu toate acestea, o diferență între ei și microRNA este aceea că microRNA -urile sunt produse în mod natural de către organism și influențează adesea activitatea multor gene, adaugă Khvorova. Aceasta înseamnă că sunt necesare studii atente de laborator pentru a se asigura că creșterea sau scăderea unei microRNA naturală nu provoacă efecte secundare nedorite.

De -a lungul anilor, acest corp de date cu microRNA s -a acumulat, spune Khvorova, iar câmpul se poate apropia de un punct de basculare. „A rămas în urmă, dar vine”, spune ea. „Sunt încrezător că există mai multe programe care pot produce medicamente.”

Între timp, Slack, care a consultat și a fondat mai multe companii implicate în dezvoltarea de terapii cu microRNA, a revenit la MIR-34 de ani mai târziu. Echipat cu modalități mai bune de a furniza tratamentul în organism, speră că capacitatea MicroRNA de a afecta simultan mai multe gene implicate în apărarea tumorii ar putea ajuta în cancerele deosebit de dificil de tratat, cum ar fi cancerul pancreatic.

„Nu am renunțat niciodată”, spune el.

1. Reinhart, B.J. și colab. Natura 403, 901-906 (2000).

   Articol  
   PubMed  
   Google Scholar  

2. Pasquinelli, A.E. și colab. Natura 408, 86–89 (2000).

   Articol  
   PubMed  
   Google Scholar  

3. Johnson, S.M. et al. Celula 120, 635–647 (2005).

   Articol  
   PubMed  
   Google Scholar  

4. Trang, P. și colab. Mol. Acolo 19, 1116–1122 (2011).

   Articol  
   PubMed  
   Google Scholar  

5. Janssen, H.L.A. et al. New Engl J Med 368, 1685–1694 (2013).

   Articol  
   PubMed  
   Google Scholar  

Descărcați referințe