Suche
Mein Konto
MicroRNA's en de Nobelprijs: zullen ze ooit bruikbaar zijn als medicijn?
De Nobelprijs voor microRNA’s roept vragen op: wanneer zullen deze moleculaire ontdekkingen als medicijnen worden gebruikt?
MicroRNA's en de Nobelprijs: zullen ze ooit bruikbaar zijn als medicijn?
Nobelprijs: Afgevinkt. Medische revolutie: nog steeds open.
Het duurde dertig jaar voordat een Nobelprijscommissie kleine RNA-moleculen ontdekte Genactiviteit reguleren in onze cellen. Het omzetten van deze fascinerende ‘microRNA’s’ in medicijnen zal echter nog langer duren.
Op 7 oktober werd de Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde uitgereikt toegekend aan twee wetenschappers die microRNA’s ontwikkelden voor het eerst ontdekt en gekarakteriseerd in de nematode Caenorhabditis elegans. Sinds die ontdekking in 1993 hebben onderzoekers honderden microRNA's in het menselijk genoom gevonden - sommige met veelbelovende toepassingen, zoals de behandeling van kanker of het voorkomen van hartziekten.
Maar tot nu toe zijn er geen op microRNA gebaseerde medicijnen goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration, een agentschap dat in veel landen als maatstaf dient, en de industrie bevindt zich momenteel in een “beetje zwakke periode”, aldus Frank Slack, die microRNA bestudeert aan het Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston, Massachusetts.
Dat zou echter snel kunnen veranderen: "Het potentieel is aanwezig. De technologie verbetert", zegt Slack. “En de aandacht erdoor de Nobelprijs is echt positief – het zal opnieuw interesse wekken.”
Groeiende ambities
Het behandelen van ziekten was geen prioriteit voor Slack toen hij in de jaren negentig voor het eerst microRNA's tegenkwam. Destijds werkte hij in het laboratorium van Garry Ruvkun in het Massachusetts General Hospital in Boston, waar hij, Ruvkun en anderen het tweede bekende microRNA ontdekten, let-7 genaamd, ook in nematoden. 1. Ruvkun deelde dit jaar de Nobelprijs voor de Geneeskunde met Victor Ambros van de Chan Medical School van de Universiteit van Massachusetts in Worcester.
In de jaren negentig waren onderzoekers geïnteresseerd in microRNA's omdat ze een nieuwe manier vertegenwoordigden om genactiviteit te reguleren, zei Slack. Maar zijn ambities groeiden toen hij en zijn collega’s beseften dat let-7 ook deel uitmaakte van het menselijk genoom 2 en zou mogelijk kanker kunnen helpen voorkomen 3. “We begonnen echt te denken dat dit medische toepassingen zou kunnen hebben”, zegt Slack. “De eerste klinische proef kwam daarna heel snel.”
Misschien iets te snel, zegt hij.
Deze eerste studie testte een microRNA vergelijkbaar met let-7 genaamd miR-34, dat ook het potentieel had om kanker af te weren. Studies bij muizen met longkanker hebben aangetoond dat het vroeg in de ziekte toedienen van een molecuul vergelijkbaar met miR-34 de tumoren kon vertragen 4. Maar op dat moment wisten onderzoekers nog weinig over hoe ze RNA-medicijnen moesten verpakken om een gevaarlijke immuunreactie te voorkomen of hoe ze het beste op de juiste plek in het menselijk lichaam konden worden afgeleverd.
Als gevolg hiervan moesten artsen ongebruikelijk hoge doses microRNA in de bloedbaan van de studiedeelnemers toedienen. Dit veroorzaakte een immuunreactie en vier mensen stierven. De studie werd stopgezet.
Teleurstellingen overal
Sinds die begindagen hebben onderzoekers in de academische wereld en de industrie geleerd hoe ze RNA-moleculen moeten verpakken of aanpassen, zodat ze veilig en in lagere doses aan specifieke organen kunnen worden afgeleverd, zegt Anastasia Khvorova, een chemisch bioloog aan de Chan Medical School van de Universiteit van Massachusetts.
Maar de miR-34-studie was niet de enige teleurstelling op weg naar het omzetten van microRNA in een medicijn. Een andere kwam toen onderzoekers van Santaris Pharma in San Diego, Californië, een therapie testten die gericht was op het verminderen van de expressie van een menselijk microRNA dat door het hepatitis C-virus wordt gebruikt om levercellen te infecteren. De eerste resultaten bij mensen leken positief te zijn 5. “Het was een mijlpaal”, zegt Sakari Kauppinen, die RNA-gebaseerde geneeskunde studeert aan de Aalborg Universiteit in Kopenhagen en in het team van Santaris werkte.
Terwijl de onderzoekers feest vierden, kondigde een ander bedrijf aan dat het een meer conventionele behandeling voor hepatitis C had ontwikkeld. Santaris verliet de microRNA-benadering uit angst niet te kunnen concurreren, zei Slack.
Ondanks deze valse starts is er alle reden om te verwachten dat op microRNA gebaseerde medicijnen hun moment zullen krijgen, zegt Khvorova.
Onderzoekers ontwikkelen microRNA-therapieën om epilepsie, obesitas en kanker te behandelen. Als teken van vertrouwen in microRNA’s stemde het farmaceutische bedrijf Novo Nordisk in Bagsvaerd, Denemarken, er in maart mee in om tot 1 miljard euro ($1,1 miljard) te betalen om een bedrijf genaamd Cardior Pharmaceuticals in Hannover, Duitsland, te kopen. Cardior voert een fase II-studie uit naar een microRNA-remmer die is ontworpen om hartfalen te behandelen.
Komt er een keerpunt?
Een andere reden om succes voor microRNA's te verwachten is dat andere op RNA gebaseerde medicijnen zijn goedgekeurd en met een zeer vergelijkbaar mechanisme werken, zegt Khvorova. Deze medicijnen, ontworpen om aandoeningen zoals een hoog cholesterolgehalte te behandelen, zijn gebaseerd op een techniek genaamd RNA-interferentie, om de activiteit van een gericht gen te verminderen. Eén verschil tussen microRNA’s en microRNA’s is echter dat microRNA’s op natuurlijke wijze door het lichaam worden geproduceerd en vaak de activiteit van veel genen beïnvloeden, voegt Khvorova toe. Dit betekent dat zorgvuldige laboratoriumstudies nodig zijn om ervoor te zorgen dat het verhogen of verlagen van een natuurlijk microRNA geen ongewenste bijwerkingen veroorzaakt.
In de loop der jaren is deze hoeveelheid microRNA-gegevens toegenomen, zegt Khvorova, en het veld nadert mogelijk een omslagpunt. “Het blijft achter, maar het komt eraan”, zegt ze. “Ik ben ervan overtuigd dat er verschillende programma’s zijn die waarschijnlijk medicijnen zullen produceren.”
Ondertussen keerde Slack, die verschillende bedrijven heeft geraadpleegd en opgericht die betrokken zijn bij de ontwikkeling van microRNA-therapieën, jaren later terug naar miR-34. Uitgerust met betere manieren om de behandeling in het lichaam uit te voeren, hoopt hij dat het vermogen van microRNA om tegelijkertijd meerdere genen te beïnvloeden die betrokken zijn bij de tumorverdediging, zou kunnen helpen bij bijzonder moeilijk te behandelen vormen van kanker, zoals pancreaskanker.
“Ik heb nooit opgegeven”, zegt hij.
-
Reinhart, BJ et al. Natuur 403, 901-906 (2000).
-
Pasquinelli, A.E. et al. Natuur 408, 86–89 (2000).
-
Johnson, S.M. et al. Cel 120, 635-647 (2005).
-
Trang, P. et al. Mol. Daar. 19, 1116–1122 (2011).
-
Janssen, H.L.A. et al. Nieuwe Engl J Med 368, 1685-1694 (2013).