MicroRNAs και το βραβείο Νόμπελ: Θα είναι ποτέ χρήσιμα ως φάρμακα;

MicroRNAs και το βραβείο Νόμπελ: Θα είναι ποτέ χρήσιμα ως φάρμακα;

Βραβείο Νόμπελ: Ελέγχου. Ιατρική Επανάσταση: Ακόμα ανοιχτή.

Χρειάστηκαν τριάντα χρόνια για μια επιτροπή βραβείων Νόμπελ για να ανακαλύψει μικροσκοπικά μόρια RNA Γονιδιακή δραστηριότητα Ρυθμίστε τα κύτταρα μας. Ωστόσο, η μετατροπή αυτών των συναρπαστικών "microRNAs" σε ναρκωτικά θα διαρκέσει ακόμη περισσότερο.

Στις 7 Οκτωβρίου απονεμήθηκε το βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής Απονεμήθηκε σε δύο επιστήμονες που ανέπτυξαν microRNAs Ανακαλύφθηκε και χαρακτηρίστηκε για πρώτη φορά στο νηματώδες Caenorhabditis elegans. Από την ανακάλυψη αυτή το 1993, οι ερευνητές έχουν βρει εκατοντάδες microRNAs στο ανθρώπινο γονιδίωμα - μερικοί με υποσχόμενες εφαρμογές, όπως η θεραπεία του καρκίνου ή η πρόληψη των καρδιακών παθήσεων.

Μέχρι στιγμής, μέχρι στιγμής, δεν έχουν εγκριθεί φάρμακα με βάση το microRNA από την αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων, έναν οργανισμό που αποτελεί σημείο αναφοράς σε πολλές χώρες και ο κλάδος βρίσκεται σήμερα σε «λίγο αδύναμο περίοδο», σύμφωνα με τον Frank Slack, ο οποίος μελετά την MicroRNA στο Ιατρικό Κέντρο Beth Israel Deaconess στη Βοστώνη της Μασαχουσέτης.

Ωστόσο, αυτό θα μπορούσε σύντομα να αλλάξει: "Το δυναμικό είναι εκεί. Η τεχνολογία βελτιώνεται", λέει ο Slack. «Και η προσοχή το βραβείο Νόμπελ είναι πραγματικά θετικό - θα προκαλέσει και πάλι ενδιαφέρον. "

Αναπτυξιακές φιλοδοξίες

Η θεραπεία της ασθένειας δεν ήταν προτεραιότητα για το Slack όταν συναντήθηκε για πρώτη φορά με μικροδιπλασιασμό τη δεκαετία του 1990. Εκείνη την εποχή δούλευε στο εργαστήριο του Garry Ruvkun στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης στη Βοστώνη, όπου αυτός, ο Ruvkun και άλλοι ανακάλυψαν τη δεύτερη γνωστή MicroRNA, που ονομάζεται Let-7, επίσης στο Nematodes 1. Ο Ruvkun μοιράστηκε το βραβείο Νόμπελ στην ιατρική φέτος με τον Victor Ambros του Πανεπιστημίου της Μασαχουσέτης Chan Medical School στο Worcester.

Στη δεκαετία του 1990, οι ερευνητές ενδιαφέρονται για τα microRNAs επειδή αντιπροσώπευαν έναν νέο τρόπο ρύθμισης της γονιδιακής δραστηριότητας, δήλωσε ο Slack. Αλλά οι φιλοδοξίες του μεγάλωσαν όταν αυτός και οι συνάδελφοί του συνειδητοποίησαν ότι το LET-7 ήταν επίσης μέρος του ανθρώπινου γονιδιώματος 2 και θα μπορούσε ενδεχομένως να βοηθήσει στην πρόληψη του καρκίνου 3. "Αρχίσαμε πραγματικά να πιστεύουμε ότι αυτό θα μπορούσε να έχει ιατρικές εφαρμογές", λέει ο Slack. "Η πρώτη κλινική δοκιμή ήρθε πολύ γρήγορα μετά από αυτό."

Ίσως λίγο πολύ γρήγορα, λέει.

Αυτή η πρώτη μελέτη εξέτασε ένα microRNA παρόμοιο με το LET-7 που ονομάζεται miR-34, το οποίο είχε επίσης τη δυνατότητα να αποτρέψει τον καρκίνο. Μελέτες σε ποντίκια με καρκίνο του πνεύμονα έδειξαν ότι η χορήγηση ενός μορίου παρόμοια με το miR-34 νωρίς στη νόσο θα μπορούσε να επιβραδύνει τους όγκους 4. Αλλά σε αυτό το σημείο, οι ερευνητές γνώριζαν ελάχιστα για το πώς να συσκευάσουν τα φάρμακα RNA για να αποφύγουν μια επικίνδυνη ανοσολογική αντίδραση ή τον καλύτερο τρόπο να τα παραδώσουν στη σωστή θέση στο ανθρώπινο σώμα.

Ως αποτέλεσμα, οι κλινικοί γιατροί έπρεπε να χορηγούν ασυνήθιστα υψηλές δόσεις του microRNA στο αίμα των συμμετεχόντων στη μελέτη. Αυτό προκάλεσε μια ανοσολογική αντίδραση και τέσσερις άνθρωποι πέθαναν. Η μελέτη σταμάτησε.

Απογοητεύσεις παντού

Από τις πρώτες μέρες, οι ερευνητές στον ακαδημαϊκό χώρο και στη βιομηχανία έχουν μάθει πώς να συσκευάζουν ή να τροποποιούν τα μόρια RNA έτσι ώστε να μπορούν να παραδοθούν με ασφάλεια και σε χαμηλότερες δόσεις σε συγκεκριμένα όργανα, δήλωσαν η Αναστασία Khvorova, χημικός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Μασαχουσέτης Chan Medical School.

Αλλά η μελέτη miR-34 δεν ήταν η μόνη απογοήτευση στο μονοπάτι για να μετατρέψει το microRNA σε ένα φάρμακο. Ένας άλλος ήρθε όταν οι ερευνητές στο Santaris Pharma στο Σαν Ντιέγκο της Καλιφόρνια εξέτασαν μια θεραπεία με στόχο τη μείωση της έκφρασης ενός ανθρώπινου microRNA που χρησιμοποιείται από τον ιό της ηπατίτιδας C για να μολύνει τα ηπατικά κύτταρα. Τα αρχικά αποτελέσματα σε ανθρώπους φαίνεται να είναι θετικά 5. "Ήταν ένα ορόσημο", λέει ο Sakari Kauppinen, ο οποίος μελετά την ιατρική με βάση το RNA στο Πανεπιστήμιο Aalborg στην Κοπεγχάγη και εργάστηκε στην ομάδα του Santaris.

Ενώ οι ερευνητές γιορτάζουν, μια άλλη εταιρεία ανακοίνωσε ότι είχε αναπτύξει μια πιο συμβατική θεραπεία για την ηπατίτιδα C. Santaris που εγκατέλειψε το MicroRNA προσεγγίζει από το φόβο ότι δεν ήταν σε θέση να ανταγωνιστεί, δήλωσε ο Slack.

Παρά τις ψευδείς αυτές εκκινήσεις, υπάρχει κάθε λόγος να αναμένουμε ότι τα φάρμακα που βασίζονται σε microRNA θα έχουν τη στιγμή τους, λέει ο Khvorova.

Οι ερευνητές αναπτύσσουν θεραπείες microRNA για τη θεραπεία της επιληψίας, της παχυσαρκίας και του καρκίνου. Σε ένα σημάδι εμπιστοσύνης στα microRNAs, η εταιρεία φαρμάκων Novo Nordisk στο Bagsvaerd της Δανίας συμφώνησε τον Μάρτιο να πληρώσει έως και 1 δισεκατομμύριο ευρώ (1,1 δισεκατομμύρια δολάρια) για να αγοράσει μια εταιρεία που ονομάζεται Cardior Pharmaceuticals στο Ανόβερο της Γερμανίας. Η Cardior διεξάγει μελέτη φάσης ΙΙ ενός αναστολέα microRNA που έχει σχεδιαστεί για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας.

Έρχεται ένα σημείο καμπής;

Ένας άλλος λόγος για να αναμένεται η επιτυχία για τα microRNAs είναι ότι άλλα φάρμακα με βάση το RNA έχουν εγκριθεί και συνεργάζονται με έναν πολύ παρόμοιο μηχανισμό, λέει ο Khvorova. Αυτά τα φάρμακα, που έχουν σχεδιαστεί για τη θεραπεία συνθηκών όπως η υψηλή χοληστερόλη, βασίζονται σε μια τεχνική που ονομάζεται Παρεμβολή RNA, για τη μείωση της δραστηριότητας ενός στοχευμένου γονιδίου. Ωστόσο, μια διαφορά μεταξύ τους και των microRNAs είναι ότι τα microRNAs παράγονται φυσικά από το σώμα και συχνά επηρεάζουν τη δραστηριότητα πολλών γονιδίων, προσθέτει ο Khvorova. Αυτό σημαίνει ότι είναι απαραίτητες προσεκτικές εργαστηριακές μελέτες για να διασφαλιστεί ότι η αύξηση ή η μείωση ενός φυσικού μικροδιπλασιασμού δεν προκαλεί ανεπιθύμητες παρενέργειες.

Με τα χρόνια, αυτό το σώμα των δεδομένων microRNA έχει συσσωρευτεί, λέει ο Khvorova, και το πεδίο μπορεί να πλησιάζει ένα σημείο ανατροπής. "Είναι καθυστερημένη, αλλά έρχεται", λέει. «Είμαι βέβαιος ότι υπάρχουν πολλά προγράμματα που είναι πιθανό να παράγουν φάρμακα».

Εν τω μεταξύ, ο Slack, ο οποίος έχει συμβουλευτεί και ίδρυσε αρκετές εταιρείες που συμμετείχαν στην ανάπτυξη θεραπειών microRNA, επέστρεψαν στο miR-34 χρόνια αργότερα. Εξοπλισμένο με καλύτερους τρόπους για να παραδώσει τη θεραπεία στο σώμα, ελπίζει ότι η ικανότητα της MicroRNA να επηρεάσει ταυτόχρονα πολλαπλά γονίδια που εμπλέκονται στην άμυνα του όγκου θα μπορούσε να βοηθήσει σε ιδιαίτερα δύσκολους καρκίνους θεραπείας, όπως ο καρκίνος του παγκρέατος.

«Ποτέ δεν εγκατέλειψα», λέει.

1. Reinhart, Β. J. et αϊ. Nature 403, 901-906 (2000).

   Αρθρο  
   Δημοσίευτος  
   Google Scholar  

2. Pasquinelli, Α.Ε. et αϊ. Nature 408, 86-89 (2000).

   Αρθρο  
   Δημοσίευτος  
   Google Scholar  

3. Johnson, S.M. et αϊ. Cell 120, 635-647 (2005).

   Αρθρο  
   Δημοσίευτος  
   Google Scholar  

4. Trang, Ρ. Et αϊ. ΜΟΡ. Εκεί. 19, 1116-1122 (2011).

   Αρθρο  
   Δημοσίευτος  
   Google Scholar  

5. Janssen, H.L.A. et αϊ. New Engl J Med 368, 1685-1694 (2013).

   Αρθρο  
   Δημοσίευτος  
   Google Scholar  

Αναφορές λήψης