Suche
Mein Konto
MicroRNAS og Nobelprisen: Vil de nogensinde være nyttige som medicin?
Nobelprisen for microRNA'er rejser spørgsmål: Hvornår vil disse molekylære opdagelser bruges som stoffer?
MicroRNAS og Nobelprisen: Vil de nogensinde være nyttige som medicin?
Nobelpris: tjekket af. Medicinsk revolution: Stadig åben.
Det tog tredive år for et Nobelprisudvalg at opdage små RNA -molekyler Genaktivitet regulere i vores celler. At konvertere disse fascinerende "mikroRNA" til stoffer vil dog tage endnu længere tid.
Den 7. oktober blev Nobelprisen i fysiologi eller medicin tildelt tildelt to forskere, der udviklede mikroRNA'er Opdaget og karakteriseret for første gang i nematoden Caenorhabditis elegans. Siden denne opdagelse i 1993 har forskere fundet hundreder af mikroRNA'er i det menneskelige genom - nogle med lovende anvendelser, såsom behandling af kræft eller forebyggelse af hjertesygdomme.
Men indtil videre er der ikke godkendt nogen mikroRNA-baserede lægemidler af U.S. Food and Drug Administration, et agentur, der fungerer som et benchmark i mange lande, og industrien er i øjeblikket i en "smule af en svag periode", ifølge Frank Slack, der studerer MicroRNA i Beth Israel Diaconess Medical Center i Boston, Massachusetts.
Det kan dog snart ændre sig: "Potentialet er der. Teknologien forbedres," siger Slack. ”Og opmærksomheden igennem Nobelprisen er virkelig positiv - det vil udløse interesse igen. ”
Voksende ambitioner
Behandling af sygdom var ikke en prioritet for Slack, da han først stødte på mikroRNA i 1990'erne. På det tidspunkt arbejdede han i Garry Ruvkuns laboratorium på Massachusetts General Hospital i Boston, hvor han, Ruvkun og andre opdagede den anden kendte microRNA, kaldet let-7, også i nematoder 1. Ruvkun delte Nobelprisen i medicin i år med Victor Ambros fra University of Massachusetts Chan Medical School i Worcester.
I 1990'erne var forskere interesseret i mikroRNA'er, fordi de repræsenterede en ny måde at regulere genaktivitet på, sagde Slack. Men hans ambitioner voksede, da han og hans kolleger indså, at Let-7 også var en del af det menneskelige genom 2 og kunne potentielt hjælpe med at forhindre kræft 3. ”Vi begyndte virkelig at tro, at dette kunne have medicinske applikationer,” siger Slack. ”Det første kliniske forsøg kom meget hurtigt efter det.”
Måske lidt for hurtigt, siger han.
Denne første undersøgelse testede en mikroRNA svarende til Let-7 kaldet miR-34, som også havde potentialet til at afværge kræft. Undersøgelser i mus med lungekræft viste, at administration af et molekyle, der ligner miR-34 tidligt i sygdommen, kunne bremse tumorer 4. Men på det tidspunkt vidste forskere lidt om, hvordan man pakker RNA -lægemidler for at undgå en farlig immunreaktion eller hvordan man bedst kan levere dem til det rigtige sted i den menneskelige krop.
Som et resultat måtte klinikere administrere usædvanligt høje doser af microRNA til undersøgelsesdeltagernes blodbane. Dette udløste en immunreaktion, og fire mennesker døde. Undersøgelsen blev stoppet.
Skuffelser overalt
Siden de tidlige dage har forskere i akademia og industri lært, hvordan man pakker eller ændrer RNA -molekyler, så de kan leveres sikkert og i lavere doser til specifikke organer, sagde Anastasia Khvorova, en kemisk biolog ved University of Massachusetts Chan Medical School.
Men miR-34-undersøgelsen var ikke den eneste skuffelse på vejen til at omdanne mikroRNA til et stof. En anden kom, da forskere ved Santaris Pharma i San Diego, Californien, testede en terapi, der havde til formål at reducere ekspressionen af en human mikroRNA, der blev anvendt af hepatitis C -virus til at inficere leverceller. De oprindelige resultater i mennesker syntes at være positive 5. ”Det var en milepæl,” siger Sakari Kauppinen, der studerer RNA-baseret medicin ved Aalborg University i København og arbejdede på teamet i Santaris.
Mens forskerne fejrede, meddelte et andet firma, at det havde udviklet en mere konventionel behandling af hepatitis C. Santaris forladte microRNA -nærmer sig af frygt for ikke at kunne konkurrere, sagde Slack.
På trods af disse falske starter er der al grund til at forvente, at MicroRNA-baserede stoffer vil have deres øjeblik, siger Khvorova.
Forskere udvikler mikroRNA -terapier til behandling af epilepsi, fedme og kræft. I et tegn på tillid til MicroRNAs aftalt lægemiddelfirmaet Novo Nordisk i Bagsvaerd, Danmark, i marts om at betale op til 1 milliard euro (1,1 milliarder dollars) for at købe et firma kaldet Cardior Pharmaceuticals i Hanover, Tyskland. Cardior udfører en fase II -undersøgelse af en mikroRNA -hæmmer designet til at behandle hjertesvigt.
Et vendepunkt kommer?
En anden grund til at forvente succes for mikroRNA'er er, at andre RNA-baserede lægemidler er godkendt og arbejde med en meget lignende mekanisme, siger Khvorova. Disse medicin, designet til behandling af tilstande, såsom højt kolesteroltal, er baseret på en teknik kaldet RNA -interferens, for at reducere aktiviteten af et målrettet gen. Imidlertid er en forskel mellem dem og mikroRNA'er, at mikroRNA'er produceres naturligt af kroppen og ofte påvirker aktiviteten af mange gener, tilføjer Khvorova. Dette betyder, at omhyggelige laboratorieundersøgelser er nødvendige for at sikre, at hævning eller sænkning af en naturlig mikroRNA ikke forårsager uønskede bivirkninger.
I årenes løb er dette organ af microRNA -data samlet, siger Khvorova, og marken nærmer sig muligvis et vippepunkt. ”Det hænger bagud, men det kommer,” siger hun. ”Jeg er overbevist om, at der er flere programmer, der sandsynligvis producerer medicin.”
I mellemtiden vendte Slack, der har konsulteret og grundlagt flere virksomheder, der er involveret i udviklingen af mikroRNA-terapier, tilbage til miR-34 år senere. Udstyret med bedre måder til at levere behandlingen i kroppen, håber han, at MicroRNAs evne til at påvirke flere gener, der er involveret i tumorforsvar, kan hjælpe med særlig vanskelige at behandle kræftformer, såsom kræft i bugspytkirtlen.
”Jeg gav aldrig op,” siger han.
-
Reinhart, B.J. et al. Nature 403, 901-906 (2000).
-
Pasquinelli, A.E. et al. Nature 408, 86–89 (2000).
-
Johnson, S.M. et al. Cell 120, 635–647 (2005).
-
Trang, P. et al. Mol. Der. 19, 1116–1122 (2011).
-
Janssen, H.L.A. et al. New Engl J Med 368, 1685–1694 (2013).