МикроРНК и Нобеловата награда: Ще бъдат ли полезни някога като лекарства?

МикроРНК и Нобеловата награда: Ще бъдат ли полезни някога като лекарства?

Нобелова награда: Проверен. Медицинска революция: Все още отворена.

Отне тридесет години на Комитета за Нобелова награда да открие малки молекули на РНК Генна активност регулирайте в нашите клетки. Въпреки това, преобразуването на тези завладяващи „микроРНК“ в лекарства ще отнеме още повече време.

На 7 октомври беше присъдена Нобелова награда по физиология или медицина присъдени на двама учени, които са разработили микроРНК открити и характеризирани за първи път в елеганите на нематода Caenorhabditis. От това откритие през 1993 г. изследователите са открили стотици микроРНК в човешкия геном - някои с обещаващи приложения, като лечение на рак или предотвратяване на сърдечни заболявания.

Но досега не са одобрени лекарства на базата на микроРНК от Американската администрация по храните и лекарствата, агенция, която служи като еталон в много страни, а в момента индустрията е в „малко слаб период“, според Франк Слак, който изучава микроРНК в Медицински център на Бет Израел Дяконес в Бостън, Масачузетс.

Това обаче може скоро да се промени: "Потенциалът е налице. Технологията се подобрява", казва Слак. „И вниманието през Нобеловата награда наистина е положително - отново ще предизвика интерес. "

Растящи амбиции

Лечението на болестта не беше приоритет за слаби, когато той за първи път се натъкна на микроРНК през 90 -те години. По това време той работеше в лабораторията на Гари Рувкун в Общата болница в Масачузетс в Бостън, където той, Рувкун и други откриват втората известна микроРНК, наречена Let-7, също в Нематодес 1. Рувкун сподели Нобеловата награда за медицина тази година с Виктор Амброс от Университета в Масачузетс Чан Медицинско училище в Уорчестър.

През 90 -те години изследователите се интересуват от микроРНК, тъй като представляват нов начин за регулиране на генната активност, каза Слак. Но амбициите му нарастваха, когато той и колегите му разбраха, че Лети-7 също е част от човешкия геном 2 и потенциално може да помогне за предотвратяване на рак 3. „Наистина започнахме да мислим, че това може да има медицински приложения“, казва Слак. „Първото клинично изпитване дойде много бързо след това.“

Може би малко прекалено бързо, казва той.

Това първо проучване тества микроРНК, подобна на LET-7, наречена miR-34, която също имаше потенциал да предпази от рак. Проучвания при мишки с рак на белия дроб показват, че прилагането на молекула, подобна на miR-34 в началото на заболяването, може да забави туморите 4. Но в този момент изследователите знаеха малко за това как да пакетират лекарствата на РНК, за да избегнат опасна имунна реакция или как най -добре да ги доставят на правилното място в човешкото тяло.

В резултат на това клиницистите трябваше да прилагат необичайно високи дози от микроРНК в кръвта на участниците в проучването. Това предизвика имунна реакция и четирима души загинаха. Изследването беше спряно.

Разочарования навсякъде

От онези ранни дни изследователите в академичните среди и индустрията са се научили как да пакетират или променят молекулите на РНК, така че да могат да бъдат доставени безопасно и при по -ниски дози на специфични органи, заяви Анастасия Хворова, химически биолог в Медицинския университет в Масачузетс Чан.

Но проучването MIR-34 не беше единственото разочарование по пътя към превръщането на микроРНК в лекарство. Друг дойде, когато изследователи от Santaris Pharma в Сан Диего, Калифорния, тестваха терапия, насочена към намаляване на експресията на човешка микроРНК, използвана от вируса на хепатит С за заразяване на чернодробните клетки. Първоначалните резултати при хора изглеждат положителни 5. „Това беше крайъгълен камък“, казва Сакари Каупинен, който изучава медицина, базирана на РНК в университета в Олборг в Копенхаген и работи в екипа в Сантарис.

Докато изследователите празнуваха, друга компания обяви, че е разработила по -конвенционално лечение на хепатит С. Сантарис изостави микроРНК подходите от страх да не успее да се състезава, каза Слак.

Въпреки тези фалшиви старти, има всички причини да очакваме, че лекарствата, базирани на микроРНК, ще имат своя момент, казва Кворова.

Изследователите разработват микроРНК терапии за лечение на епилепсия, затлъстяване и рак. В знак на увереност в микроРНК, лекарствената компания Novo Nordisk в Bagsvaerd, Дания, се съгласи през март да плати до 1 милиард евро (1,1 милиарда долара) за закупуване на компания, наречена Cardior Pharmaceuticals в Хановер, Германия. Cardior провежда фаза II проучване на микроРНК инхибитор, предназначен да лекува сърдечна недостатъчност.

Идва повратна точка?

Друга причина да очаквате успех за микроРНК е, че други лекарства, базирани на РНК, са одобрени и работят с много подобен механизъм, казва Кворова. Тези лекарства, предназначени за лечение на състояния като висок холестерол, се основават на техника, наречена РНК намеса, да се намали активността на целеви ген. Една разлика между тях и микроРНК е, че микроРНК се произвеждат естествено от тялото и често влияят на активността на много гени, добавя Кворова. Това означава, че са необходими внимателни лабораторни изследвания, за да се гарантира, че повишаването или намаляването на естествената микроРНК не причинява нежелани странични ефекти.

През годините този набор от данни за микроРНК се е натрупал, казва Кворова и полето може да наближи точката на бакшиш. „Това изостава, но идва“, казва тя. „Уверен съм, че има няколко програми, които вероятно ще произвеждат наркотици.“

Междувременно Слак, който се консултира и основава няколко компании, участващи в разработването на микроРНК терапии, се завърна в MIR-34 години по-късно. Снабден с по-добри начини за осигуряване на лечението в тялото, той се надява, че способността на микроРНК да засяга едновременно множество гени, участващи в защитата на тумора, може да помогне при особено трудни за лечение рак, като рак на панкреаса.

„Никога не съм се отказал“, казва той.

1. Reinhart, B.J. et al. Nature 403, 901-906 (2000).

   Статия  
   PubMed  
   Google Учен  

2. Pasquinelli, A.E. et al. Nature 408, 86-89 (2000).

   Статия  
   PubMed  
   Google Учен  

3. Johnson, S.M. и др. Cell 120, 635–647 (2005).

   Статия  
   PubMed  
   Google Учен  

4. Trang, P. et al. Мол. Ther. 19, 1116–1122 (2011).

   Статия  
   PubMed  
   Google Учен  

5. Janssen, H.L.A. и др. New Engl J Med 368, 1685–1694 (2013).

   Статия  
   PubMed  
   Google Учен  

Изтеглете референции