Epigenom Editor undertrykker gener som forårsaket dødelige hjernesykdommer

Et molekylær prosesseringsverktøy som er lite nok til å bli levert til hjernen, stopper produksjonen av proteiner som forårsaker prionsykdommer, en sjelden, men dødelig gruppe av nevrodegenerative lidelser.

Systemet - kjent som "koblet histontail for automatisk frigjøring av metyltransferase (sjarm)" - endrer 'epigenom', en samling kjemisk dag som er bundet til DNA og påvirker genaktiviteten. Hos mus brakte sjarm genet til stillhet, som produserer de skadelige proteiner som forårsaker prionsykdommer i de fleste nevroner i hjernen uten å endre sekvensen.

Charm er det første trinnet i utviklingen av en sikker og effektiv "enkeltbehandling" for å redusere nivået på sykdommen -for å forårsake proteiner, sier Madelynn Whittaker, en biografi ved University of Pennsylvania i Philadelphia. Resultatene ble nå publisert i Science 1

"Systemet løser betydelige utfordringer som tidligere epigenetiske prosesseringssystemer ble konfrontert," sier Whittaker, som fulgte med en tilhørende Perspektivartikkel I Science

Prion -sykdommer er forårsaket av feilfoldede prionproteiner (PRP) som klumper sammen og ødelegger nevroner. Dette kan føre til stater som dødelig familie søvnløs syndrom - en sjelden genetisk sykdom som forhindrer folk i å sove og fører til død. Selv om prionsykdommer er uhelbredelige, har medisiner som kalles antisense-oligonukleotider (ASOS) vist noen lovende resultater. Disse korte, enkeltstrengede molekylene binder seg til defekte messenger-RNA-sekvenser og øker eller reduserer proteinuttrykk. Tidligere studier på mus som ble infisert med feilfoldede versjoner av PRP, har vist at ASOS reduserer uttrykket av disse proteinene og utvider levetiden 2

Ny redaktør

For å løse dette utvikler Weissman og teamet hans sjarm, som molekyler kalt sinkfingerproteiner som ble brukt til å veilede seg til målgener. Disse proteinene er små nok til å bli levert i en AAV -vektor.

Forskerne modifiserte sjarm for å rekruttere og aktivere komponenter av DNA-metyltransferaser-molekyler som er lokalisert i celler og fester metylgrupper til DNA, noe som forårsaker den samme endringsendringen. Dette reduserer de toksiske effektene forbundet med tilsetning av molekyler utenfor cellen, sier Weissman. "Det eneste vi har endret i cellen var hennes evne til å uttrykke prionproteinet," sier han.

Da forskerne leverte en sjarm til hjernen til sunne mus, fant de ut at PRP-ekspresjon i hele hjernen reduserte mer enn 80%-far over minimumsnivået som er nødvendig for en terapeutisk effekt. Weissman og teamet hans har også konstruert sjarm på en slik måte at det slår seg av etter at det har avsluttet spillarbeidet, noe som forhindrer at det lager kopier av seg selv som kan føre til skadelige bivirkninger.

Teamet bak sjarm inkluderer Sonia Vallabh og ektemannen Eric Vallabh Miniikel, Prion -forsker ved Broad Institute of MIT og Harvard University i Cambridge. Vallabh arvet mutasjonen bak det dødelige familie søvnløse syndrom, og tolv år siden endret Vallabh og Minicel karrieren for å undersøke behandlinger for sykdommen. Vallabh sier at sjarmen bringer henne "enorm selvtillit". Det legger til at medikamentutviklingen vanligvis er treg, men arbeidet viser hvor raskt nye tilnærminger kan utvikles med riktig team. "Omfanget av det du kan oppnå på kort tid er utrolig," sier Vallabh. "Det var bare to år siden og for en måned siden at vi konfronterte Jonathan for første gang med ideen om å samarbeide, og nå er vi her."

sjarm har også potensial til å behandle andre sykdommer forårsaket av strukturen til unormale proteiner, for eksempel Parkinsons og Alzheimers. "Vi vet at den epigenetiske stumme ikke fungerer for hvert gen, men for de fleste genene," sier han.

Jacob Goell, en forsker som utviklet Epigenom -prosesseringsverktøy ved Rice University i Houston, Texas, er optimistisk for at sjarm en dag vil lande på klinikken. Men ytterligere omfattende arbeid er nødvendig for å evaluere hvordan verktøyet og endringene det skaper interagerer med den genetiske maskinen til cellene, spesielt over lengre perioder.

Neste trinn er å undersøke hvordan sjarm fungerer i en AAV -vektor som kan sikte mot nevroner i den menneskelige hjernen. "Dette er den neste store utfordringen," sier han.