Suche
Mein Konto
Chemici ontdekken 'onmogelijke' moleculen die eeuwenoude bindingsregels overtreden
Chemici hebben voor het eerst onstabiele moleculen gesynthetiseerd die bekend staan als antibredt-olefinen. Deze overtreden de honderd jaar oude Bredt-regel en openen nieuwe benaderingen voor de ontwikkeling van complexe medicijnen.
Chemici ontdekken 'onmogelijke' moleculen die eeuwenoude bindingsregels overtreden
Heb het voor de eerste keer scheikundige creëerde een klasse moleculen die voorheen als te onstabiel werden beschouwd om te bestaan, en gebruikte deze om exotische verbindingen te creëren 1. Wetenschappers zeggen dat deze beruchte moleculen, bekend als anti-Bredt-olefinen (ABO's), een nieuwe route bieden voor het synthetiseren van uitdagende kandidaat-geneesmiddelen.
Het werk wordt een ‘baanbrekende bijdrage’ genoemd, zegt Craig Williams, scheikundige aan de Universiteit van Queensland in Brisbane, Australië. De resultaten zijn gepubliceerd in het tijdschrift Science.
Organische moleculen die koolstof nemen doorgaans specifieke vormen aan die afhankelijk zijn van de manier waarop de atomen met elkaar zijn verbonden. Olefinen, ook wel alkenen genoemd, zijn bijvoorbeeld koolwaterstoffen die vaak worden gebruikt in reacties voor de Ontwikkeling van geneesmiddelen worden gebruikt – een of meer dubbele bindingen tussen twee koolstofatomen, wat leidt tot een rangschikking van de atomen in een vlak.
De Bredt-regel, die al 100 jaar bekend is en in 1924 werd gepubliceerd Organisch chemicus Julius Bredt stelt dat in kleine moleculen bestaande uit twee atomen die atomen delen, zoals het geval is bij sommige alkenen, geen dubbele bindingen kunnen voorkomen tussen twee koolstofatomen op de kruising van de ringen. Dit komt omdat de bindingen het molecuul in een ingewikkelde, gespannen 3D-vorm dwingen, waardoor het zeer reactief en onstabiel wordt, zegt co-auteur Neil Garg, een scheikundige aan de Universiteit van Californië, Los Angeles. “Maar honderd jaar later zouden mensen nog steeds zeggen dat dergelijke constructies verboden zijn of te onstabiel om te bouwen”, zegt hij.
Hoewel de regel is vastgelegd in scheikundeboeken, heeft dit onderzoekers er niet van weerhouden om deze te overtreden. Eerder onderzoek suggereerde dat het mogelijk is om ABO's te maken die een dubbele binding hebben tussen koolstofatomen op de kruising 2. Pogingen om ze in hun volledige vorm te synthetiseren waren echter niet succesvol omdat de reactieomstandigheden te zwaar waren, zegt Garg.
In het laatste experiment behandelden Garg en zijn collega's een precompound met een bron van fluoride om een mildere 'eliminatiereactie' te induceren die groepen atomen uit moleculen verwijdert. Dit resulteerde in een molecuul dat de karakteristieke dubbele ABO-binding had. Toen de onderzoekers verschillende vangmiddelen toevoegden – chemicaliën die onstabiele moleculen vangen tijdens de reactie – konden ze verschillende complexe verbindingen produceren die geïsoleerd konden worden. Dit suggereert dat de reacties van ABO's met verschillende vangmiddelen kunnen worden gebruikt om 3D-moleculen te synthetiseren die nuttig zijn voor het ontwerpen van nieuwe medicijnen, zegt Garg.
In tegenstelling tot typische alkenen zijn ABO's chirale verbindingen - moleculen die niet perfect bij hun spiegelbeeld passen. Garg en zijn collega's hebben een enantio-verrijkte ABO gesynthetiseerd en vastgelegd, wat betekent dat ze meer van het ene spiegelbeeldpaar genereerden dan van het andere. Dit resultaat suggereert dat ABO's kunnen worden gebruikt als onconventionele bouwstenen voor enantio-verrijkte verbindingen, die veel worden gebruikt in farmaceutische producten.
Chuang-Chuang Li, een scheikundige aan de Zuidelijke Universiteit voor Wetenschap en Technologie in Shenzhen, China, zegt dat deze aanpak kan worden gebruikt om innovatieve synthetische routes voor andere uitdagende moleculen te onderzoeken, zoals het chemotherapiemedicijn paclitaxel (op de markt gebracht als Taxol) - een complex molecuul met veel ringen dat moeilijk te produceren is in het laboratorium. “Het is een waardevolle en betrouwbare methode”, zegt Li.
Garg en zijn team onderzoeken verdere reacties met ABO's en onderzoeken hoe andere moleculen met schijnbaar onmogelijke structuren kunnen worden gesynthetiseerd. “We kunnen wat creatiever denken”, zegt hij.
-
McDermott, L. et al. Wetenschap 386, eadq3519 (2024).
-
Chan, TH & Massuda, DJ Am. Chem. Soc 99 (1977).