Intelligente Insulintherapie: Verhindert Blutzuckerspitzen und lebensbedrohliche Tiefpunkte bei Diabetes

Wissenschaftler haben eine neue Form von Insulin entwickelt, das sich automatisch in Abhängigkeit von den Glukosespiegeln im Blut ein- und ausschalten kann. Bei Tieren hat dieses ’smarte‘ Insulin 1 hohe Blutzuckerwerte effektiv gesenkt und gleichzeitig verhindert, dass die Werte zu niedrig sinken.

Für Menschen mit Diabetes ist die Kontrolle des Blutzuckerspiegels eine entscheidende, aber herausfordernde Aufgabe. Insulin hält den Blutzucker unter Kontrolle und hilft, die vielen langfristigen Komplikationen zu verhindern, die mit hohen Blutzuckerwerten verbunden sind, wie zum Beispiel Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronische Nierenerkrankungen, Schlaganfall und Blindheit. Ein großer Teil der weltweit geschätzten 422 Millionen Menschen mit Diabetes benötigt Insulin-Injektionen.

Ein Überschuss an Insulin kann jedoch dazu führen, dass die Blutzuckerwerte zu stark fallen – eine als Hypoglykämie bezeichnete Erkrankung, die Menschen einem Risiko für schwerwiegende Komplikationen aussetzt, wie Bewusstseinsverlust, Krampfanfälle und sogar Tod. Selbst milde oder moderate Hypoglykämie kann Angst, Schwäche und Verwirrung hervorrufen. Menschen mit Diabetes – insbesondere solche mit Typ-1-Diabetes, die immer Insulin injizieren müssen – können mehrmals pro Woche Abfälle des Blutzuckerspiegels erleben, sagt Michael Weiss, Biochemiker und Arzt an der Indiana University in Indianapolis. „Es beeinträchtigt wirklich die Lebensqualität.“

Seit Jahrzehnten arbeiten Forscher daran, ein System zu entwickeln, das die Insulinaktivität automatisch in Abhängigkeit von der Menge an Glukose im Blut einer Person anpasst. Ein gängiger Ansatz war die Entwicklung einer Verbindung, die Insulin freisetzt, wenn die Glukosekonzentrationen steigen. Ein wesentlicher Nachteil dieser Methode ist jedoch ihre Irreversibilität – sobald Insulin freigesetzt wird, kann es nicht mehr zurückgehalten werden.

Ein zuckerempfindlicher Schalter

Die neueste Studie, die heute in Nature veröffentlicht wurde, umgeht dieses Problem, indem sie Insulin selbst mit zuckerempfindlichen Komponenten modifiziert. Rita Slaaby, Hauptwissenschaftlerin bei dem Pharmaunternehmen Novo Nordisk in Bagsværd, Dänemark, und ihre Kollegen haben ein Insulinmolekül mit einem Schalter entwickelt, der seine Aktivität in Reaktion auf die Glukosespiegel im Blut ein- und ausschaltet. Dieser Schalter besteht aus zwei Teilen: einer ringförmigen Struktur, die als Makrozyklus bekannt ist, und einem Glucosid, einem Molekül, das von Glukose abgeleitet ist. Wenn die Blutzuckerwerte niedrig sind, bindet das Glucosid an den Ring und hält das Insulin in einem geschlossenen, inaktiven Zustand. Wenn die Glukosewerte im Blut jedoch steigen, verdrängt der Zucker das Glucosid und verändert die Form des Insulins, sodass es aktiviert wird.

Die Forscher testeten das Insulinmolekül, das sie NNC2215 nannten, an Schweinen und Ratten, die Glukoseinfusionen erhalten hatten, um die Wirkungen von Diabetes zu simulieren. Sie fanden heraus, dass NNC2215 bei der Senkung des Blutzuckerspiegels ebenso wirksam war wie normales menschliches Insulin, wenn es in die Tiere injiziert wurde – und dass es in der Lage war, den Abfall der Blutzuckerspiegel zu verhindern, der bei einer herkömmlichen Insulinbehandlung auftrat. „Das ist eine sehr gute Studie, die gut gestaltet ist – sie haben alle notwendigen Experimente durchgeführt, um zu validieren, dass dies funktioniert“, sagt David Sacks, klinischer Chemiker an den National Institutes of Health in Bethesda, Maryland. „Es gibt sicherlich ermutigende Hinweise darauf, dass dieser Ansatz wert ist, weiterverfolgt zu werden.“

Das modifizierte Insulin ist das erste, das gezielt Glukose anspricht, sagt Sacks. Weiss und seine Kollegen haben zuvor nachgewiesen, dass ein Insulinmolekül mit einer ähnlichen Art von molekularem Schalter empfindlich auf ein anderes Zuckermolekül, Fructose, reagierte. 2

Einige Fragen bleiben zum neuesten Molekül offen. Zum einen betrachtete die Studie die Aktivität von NNC2215 in einem breiteren Spektrum von Blutzuckerwerten als typischerweise bei Menschen mit Diabetes beobachtet wird, sodass zukünftige Studien zeigen sollten, dass das Insulin auch in einem engeren Bereich wirksam sein kann, sagt Sacks. Weitere Überlegungen betreffen die Sicherheit und die Kosten dieses Moleküls, merkt Zhen Gu, biomedizinischer Ingenieur an der Zhejiang-Universität in Hangzhou, China, an. (Gus Team entwickelt ebenfalls ein zuckerempfindliches Insulinmolekül 3.)

Ein Sprecher von Novo Nordisk erklärt, dass diese Studie zwar den Beweis für die zuckerempfindlichen Eigenschaften von NNC2215 darstellt, weitere Forschungen zur Optimierung des Moleküls jedoch weiterhin im Gange sind.

Mehrere andere intelligente Insulinmedikamente sind in Entwicklung, sagt Weiss, darunter eines, das sein eigenes Team mit einem ähnlichen Ansatz entwirft. Letztendlich ist das Ziel, eine Reihe von intelligenten Insulinmedikamenten zu erzeugen, um Ärzten zu ermöglichen, Therapien für ihre Patienten zu individualisieren, fügt er hinzu.

1. Hoeg-Jensen, T. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-08042-3 (2024).

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2. Chen, Y.-S. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 118, e2103518118 (2021).

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3. Zhang, J. et al. Nature Biomed. Eng. https://doi.org/10.1038/s41551-023-01138-7 (2023).

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