Studie: Verursacht eine Krebsbehandlung kognitive Beeinträchtigungen?

Vardy J., Dhillon HM, Pond GR, et al. Kognitive Funktion und Müdigkeit nach der Diagnose von Darmkrebs. Ann Oncol. 2014;25(12):2404-2412. Epub 11. September 2014.

Prospektive Längsschnittstudie mit gemeinschaftlich angepassten Kontrollen

Die Teilnehmer wurden in 3 Gruppen eingeteilt. Gruppe 1 hatte lokalisierten Darmkrebs (CRC), Stadien I bis III (n=291). Gruppe 2 hatte eine begrenzte metastatische Erkrankung oder ein lokal rezidivierendes CRC (n = 72). Gruppe 3 bestand aus gesunden Kontrollen (HC) aus der Gemeinde, die nach Alter und Geschlecht angepasst waren (n=72). Alle Teilnehmer hatten einen guten Leistungsstatus gemäß der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group. Ausschlusskriterien waren vorherige Malignität; alle Komorbiditäten, die die Kognition beeinträchtigen könnten; Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder psychiatrischen Störungen; anormale hämatologische, Nieren- oder Leberfunktion; oder schlechte Englischkenntnisse.

Primäre Endpunkte waren die anhand des Global Deficit Score (GDS) bewertete kognitive Funktion und die anhand des Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue (FACT-F) bewertete Müdigkeit. Der GDS bestand aus mehreren Kognitionstests, darunter der computergestützte Cambridge Neuropsychology Tested Automated Battery und der modifizierte Six Elements Test. Alle Teilnehmer wurden mit dem FACT-Cogitive bewertet, um die Wahrnehmung ihrer kognitiven Funktion zu bewerten. Lebensqualität und Fatigue wurden mit den Subskalen FACT-F und FACT-General bewertet. Angst und Depression wurden anhand des 12-Punkte-Fragebogens zur allgemeinen Gesundheit erfasst. Die Blutparameter wurden in Gruppe 1 und HC gemessen und umfassten 10 Zytokine, Gerinnungsfaktoren, Sexualhormone, karzinoembryonales Protein (CEA) und Apolipoprotein-E-Genotyp.

Das primäre Ergebnismaß, GDS, zeigte signifikante Unterschiede zwischen CRC im Frühstadium (Gruppe 1) und metastasiertem CRC (Gruppe 2) vs. HC (Gruppe 3). Gruppe 3 hatte eine kognitive Beeinträchtigungsrate von 15 % (11/72) gegenüber 45 % (126/281) der Teilnehmer in Gruppe 2 (Odds Ratio [OR]:4,51, 95 % Konfidenzintervall [CI]:2.28-8.93; P< 0,001) und 47 % (31/66) der Gruppe 3 (OR: 4,51, KI: 2,20-10,97; P<.001). Frauen in Gruppe 1 hatten eine stärkere kognitive Beeinträchtigung als Männer in derselben Gruppe (55/105 [52%] gegen 71/176 [40%]; P<.050). Müdigkeit wurde von 52 % (149/287) der Gruppe 1 und 26 % (19/72) der Gruppe 3 angegeben (P<.001). Insgesamt gaben Frauen mehr Erschöpfung an als Männer (P=.005). Die kognitive Funktion war nicht mit gemessenen Blutparametern verbunden, einschließlich Zytokinen, Sexualhormonen, Gerinnungsfaktoren, CEA oder Apolipoprotein-E-Genotyp.

Kognitive Defizite im Zusammenhang mit der Krebsbehandlung wurden hauptsächlich bei Frauen mit Brustkrebs dokumentiert.¹ Es gibt jedoch nur wenige Studien, die die kognitive Funktion vor der Behandlung bewertet haben. Diese erste prospektive Studie, die Ermüdung und Kognition vor der Behandlung bei CRC-Patienten bewertet, legt nahe, dass kognitive Defizite Teil des Krankheitsprozesses selbst sein könnten.

Heute haben wir eine viel bessere Einschätzung der Beteiligung von Zytokinen an der Förderung und Progression von Krebsgeschwüren. Da viele dieser Zytokine sowohl Entzündungen verstärken als auch den Blutfluss verringern, ist es nicht verwunderlich, dass Krebs mit unserem Verständnis des kognitiven Verfalls, der dieselben Wege nutzt, an einen Scheideweg gerät.^2,3 Diese Vorstellung, dass Krebs zu systemischen biologischen Aberrationen führen kann, die eine kognitive Degeneration hervorrufen können, ist mehr als 15 Jahre alt.⁴

Chemotherapie-bedingte kognitive Beeinträchtigungen, häufiger als „Chemo-Gehirn“ bezeichnet, wurden seit dem Aufkommen der Chemotherapie anekdotisch berichtet. Jüngste Forschungsergebnisse bestätigen, dass kognitive Defizite nicht nur real sind, sondern bei einigen jahrzehntelang anhalten können.⁵ Direkte Neurotoxizität für das Gehirn ist eine logische Erklärung. Eine weitere Erklärung, die Aufmerksamkeit erregt, ist die Wirkung von proinflammatorischen Zytokinen, die aus einer Chemotherapie resultieren. Solche Immunzytokine wie Interleukin (IL)-1 und IL-6 und Tumornekrosefaktor alpha wurden mit den entzündlichen Wirkungen der Behandlung in Verbindung gebracht. Interessanterweise sind dies die gleichen Zytokine, die bei Krebsprozessen produziert werden. Sie sind auch die gleiche Familie von Zytokinen, die an der Verursachung von kognitiver Degeneration beteiligt sind.⁶ Es wird nun angenommen, dass das Vorhandensein kognitiver Defizite vor Beginn der Chemotherapie zumindest eine gewisse Rolle dabei spielt, was Patienten als „Chemo-Gehirn“ wahrnehmen. Da der Krebs und die Chemotherapie diese entzündungsfördernde Neigung teilen,⁷ Das Ausmaß, in dem der Krebs selbst und die Chemotherapie jeweils zum „Chemo-Gehirn“ beitragen, ist schwer abzuschätzen.

Mehrere kleine prospektive Studien haben gezeigt, dass der kognitive Rückgang einer Chemotherapie und/oder Bestrahlung vorausgeht. Fünfzig Patienten mit Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom zeigten, dass vor Beginn der Chemotherapie eine kognitive Beeinträchtigung zusammen mit einem Anstieg der entzündlichen Zytokine (insbesondere IL-6) auftrat.⁸ In einer anderen Studie mit 30 Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs bestanden kognitive Defizite vor einer Chemotherapie und/oder Operation sowie vor einer prophylaktischen Bestrahlung des Gehirns.^9,10 Eine weitere Studie, in der verschiedene kognitive Parameter bei 84 Frauen mit nicht metastasiertem primärem Brustkrebs untersucht wurden, ergab, dass die Mehrheit vor Beginn der Chemotherapie eine Beeinträchtigung aufwies.¹¹

Während die aktuelle Studie keine signifikanten Erhöhungen der Zytokine bei denjenigen mit den größten kognitiven Defiziten zeigte, stellten die Autoren fest, dass „die mittleren Werte der meisten Zytokine bei Krebspatienten signifikant höher waren als bei gesunden Kontrollpersonen“ und tendenziell mit der Schwere der Erkrankung anstiegen. Das Fehlen eines direkten Zusammenhangs zwischen Zytokinspiegeln und kognitivem Verfall impliziert einen komplexeren Mechanismus als eine einfache Entzündung. Darüber hinaus können Confounder wie Ernährungszustand, Schlafstörungen, Komedikationen, Komorbiditäten und Blutfluss kognitive Funktionstests beeinflusst haben.

Es ist wichtig zu betonen, dass das Vorhandensein kognitiver Defizite vor der Behandlung die mögliche Verschlimmerung dieser Defizite durch die Behandlung nicht aufhebt. Es wird lediglich betont, dass die zugrunde liegende Biologie der Entzündung und der beeinträchtigten kognitiven Funktion an allen Punkten entlang des Krebsversorgungskontinuums angegangen werden sollte.