Verbesserung der Behandlung von Leukämie bei Kindern durch eine Sammlung von Krebsgenomen

Ein aggressiver Blutkrebs, der hauptsächlich Kinder betrifft, hat 15 verschiedene Subtypen, die jeweils mit einem bestimmten Ergebnis und der Reaktion auf Medikamente verbunden sind, laut einer genomischen Analyse¹. Die Arbeit verspricht, die Behandlung zu verbessern – zum Beispiel einige Kinder vor den härtesten Chemotherapieregimen zu bewahren und anderen die neuesten Immuntherapien zu geben.

Diese detaillierte Klassifikation ebnet den Weg für zielgerichtete Therapien, sagen Forscher, und bietet Menschen mit T-Zell-akuter lymphoblastischer Leukämie (T-ALL) Hoffnung, die etwa 5% aller pädiatrischen Krebserkrankungen ausmacht. Die heute in Nature veröffentlichte Arbeit könnte dazu beitragen, vorherzusagen, wer weniger wahrscheinlich auf die Behandlung anspricht, und Ärzte bei der Auswahl wirksamerer Therapien von Anfang an unterstützen.

“Es ist eine großartige Studie, die für alle, die T-ALL-Patienten behandeln, eine sehr reichhaltige Ressource darstellen wird”, sagt Jan Cools, ein Forscher für Leukämiegenetik am Flämischen Institut für Biotechnologie in Gent, Belgien, der nicht an der Forschung beteiligt war.

Eine entartete Stammzelle

T-ALL tritt auf, wenn eine mutierte Stammzelle im Knochenmark große Mengen abnormaler T-Zellen, einem Typ Immunzellen, produziert. Obwohl die Überlebensraten für T-ALL mit Fortschritten in der Chemotherapie verbessert haben, erleben laut Studien-Mitautor David Teachey, ein pädiatrischer Onkologe und Forscher am Kinderkrankenhaus von Philadelphia in Pennsylvania, 15-20% der Kinder und Teenager Rückfälle oder haben Formen der Krankheit, die nicht auf die Standardbehandlung ansprechen. Daher ist es wichtig, bessere biologische Marker zu finden, die vorhersagen können, welche Personen mit T-ALL gezielte Therapien oder neue Behandlungsansätze benötigen.

Zuvor hatte die Forschung verschiedene Subtypen von T-ALL identifiziert, aber keine Studie war groß genug, um den Krankheitsverlauf einer Person allein aufgrund genetischer Veränderungen zuverlässig vorherzusagen. Daher analysierten Teachey und seine Kollegen die gesamte DNA-Sequenz sowohl von Tumorzellen als auch von gesunden Zellen von mehr als 1.300 Personen mit T-ALL, die die gleiche Behandlung erhielten. Die Forscher untersuchten auch zelluläre RNA, um zu verstehen, wie die Genaktivität in den Krebsproben verändert war.

Verknüpfung von Genom und Ergebnis

Die Analyse enthüllte 15 unterschiedliche T-ALL-Subtypen, einige zuvor nicht charakterisiert. Jeder Subtyp zeigte einzigartige genetische Veränderungen und Genexpressionmuster. Personen mit bestimmten Untertypen hatten mit höherer Wahrscheinlichkeit Krebszellen im Körper nach der Behandlung verbleiben, was zu einem Rückfall der Krankheit führen kann. Personen mit anderen Untertypen hatten mit höherer Wahrscheinlichkeit überlebt, krebsfrei zu bleiben, und ein Untertyp hatte mit höherer Wahrscheinlichkeit zu einer anderen Art von Krebs an anderer Stelle im Körper geführt, fanden die Forscher.

Die Analyse zeigte auch, dass fast 60% der mit T-ALL assoziierten genetischen Veränderungen in DNA-Abschnitten auftreten, die keine Proteine produzieren, aber die Genaktivität beeinflussen können. Diese Veränderungen führten oft zur unangemessenen Aktivierung von Genen und trugen zur Krebsentwicklung bei.

Unter Verwendung genetischer und klinischer Daten klassifizierten die Forscher T-ALL nach Risikostufe: sehr hoch, hoch, niedrig und sehr niedrig. Diese Klassifizierung könnte Ärzten helfen, Behandlungen anzupassen, indem sie für Hochrisikopersonen stärkere Chemotherapien oder neue Immuntherapien empfehlen und für Personen mit geringerem Risiko weniger aggressive Behandlungen, sagt Cools.

Die Studie zog Teilnehmer aus den Vereinigten Staaten, Kanada, Australien, der Schweiz und Neuseeland an. Da die genetische Vorgeschichte einer Person ihre Reaktion auf die Behandlung beeinflussen kann, müssen die Ergebnisse in verschiedenen Populationen validiert werden, sagt Studien-Mitautor Charles Mullighan, Hämatologe am St. Jude Children’s Research Hospital in Memphis, Tennessee.

Die Forschung betont auch die Notwendigkeit, die gesamte DNA-Sequenz von Tumorzellen bei Personen mit T-ALL zu analysieren. Obwohl diese ‚Ganzgenomsequenzierung‘ aufgrund ihrer Kosten noch nicht weit verbreitet ist, erwartet Mullighan, dass sie in Zukunft häufiger wird. “Studien wie diese legen den überzeugenden Fall nahe, dass wir zunehmend eine Ganzgenomsequenzierung für diese Art von Leukämie durchführen sollten.”