Detaillierte Karten, die die Positionen von Zellen in Tumoren präzise darstellen und die Biologie der Tumore untersuchen, bieten neue Einblicke in die Entwicklung mehrerer Krebsarten – darunter Brust-, Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs – und könnten Hinweise auf potenzielle Behandlungen liefern.
In einer Reihe von 12 Studien, die am 30. Oktober in der Zeitschrift Nature veröffentlicht wurden, analysierten Forscher des Human Tumor Atlas Network (HTAN) Hunderttausende von Zellen aus menschlichem und tierischem Gewebe. Einige der Studien beschreiben 3D-Karten der Zellen – bekannt als Zell-Atlanten – in Tumoren, während andere „molekulare Uhren“ erstellen, die die zellulären Veränderungen nachzeichnen, die zu Krebs führen.
„Die Anwendung dieser neuartigen Werkzeuge auf Krebs ermöglicht es uns, sie aus einer anderen Perspektive zu betrachten“, sagt Ken Lau, ein computergestützter Zellbiologe am Vanderbilt University Medical Center in Nashville, Tennessee, und Mitautor einer Studie, die den zeitlichen Verlauf zellulärer Ereignisse bei der Entwicklung von kolorektalem Krebs dokumentiert1. „Wir können tatsächlich Dinge sehen, die wir vorher nicht sehen konnten.“
Kartierung von Tumoren
In einigen der Studien erstellten die Forscher Atlanten, die es ihnen ermöglichten, Tumoren auf Einzelzellebene zu studieren und zu untersuchen, wie Krebs entsteht. Ein Team analysierte die Organisation der Zellen in 131 Proben von sechs verschiedenen Krebsarten, einschließlich Brust-, Dickdarm-, Bauchspeicheldrüsen- und Nierentumoren2. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass unterschiedliche Regionen desselben Tumors unterschiedlich auf Medikamente reagieren könnten. Das Verständnis darüber, wie verschiedene Zellverbände auf Behandlungen reagieren, könnte helfen, effektivere Therapien zu entwickeln.
Andere Studien verwendeten 3D-Kartierung, um Proben von Dickdarmpolypen zu untersuchen – abnormale Wucherungen in der Darmschleimhaut, die bösartig werden können. Sie identifizierten molekulare Veränderungen in den Zellen der Polypen, einschließlich des Verlusts von DNA-Verbindungen und Veränderungen in der Genaktivität3, sowie Veränderungen in der Immunreaktion, dem Zellwachstum und dem Hormonstoffwechsel4, die frühzeitig auftreten können und dazu führen könnten, dass die Polypen-Zellen bösartig werden.
Therapien, die auf diese Veränderungen abzielen, könnten die Krebsbehandlungen und frühen Gesundheitsinterventionen effektiver machen, sagt Ömer Yilmaz, ein Stammzellbiologe am Massachusetts Institute of Technology in Cambridge. „Die beste Behandlung für Krebs ist die Prävention. Und wenn wir verstehen können, wie unterschiedliche Zellpopulationen auf die Umgebung und die Ernährung reagieren, wie sich dies auf die Tumorentstehung auswirkt und wie verschiedene Klone zu diesem Prozess beitragen, könnte dies zu besseren Präventions- oder Erkennungsmethoden führen.“
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Zum Instagram-KanalEinblicke in die Immunität
Andere Atlanten geben Hinweise darauf, warum einige Krebserkrankungen schwieriger zu behandeln sind als andere. „Tumoren bestehen nicht nur aus Krebszellen“, sagt Daniel Abravanel, ein Arzt-Wissenschaftler am Dana-Farber Cancer Institute in Boston, Massachusetts, und Mitautor einer Studie über Brustkrebs5. Beispielsweise sind Immuntherapien, die nicht direkt auf Krebszellen abzielen, sondern das Immunsystem unterstützen, um sie zu eliminieren, gegen Brustkrebs weniger wirksam als bei anderen Krebsarten, fügt er hinzu.
Um herauszufinden, warum, schufen Abravanel und seine Kollegen einen 3D-Tumoratlas mit Dutzenden von Proben von 60 Personen mit aggressiven Formen von Brustkrebs. Sie untersuchten, wie die Immunzellen verteilt sind, und stellten fest, dass einige Typen von Immunzellen in bestimmten Tumoren, insbesondere bei Menschen, die eine Immuntherapie erhalten hatten, häufiger vorkamen.
Bei drei Personen zeigten Biopsien, die aus demselben Tumor im Abstand von 70–220 Tagen entnommen wurden, Unterschiede in den Mengen an Immunzellen, bekannt als T-Zellen und Makrophagen. In zwei Fällen war die Anzahl dieser Zellen im Laufe der Zeit zurückgegangen, während sie im dritten Fall zugenommen hatte.
„Das zeigt wirklich, wie dynamisch das immunologische Mikroumfeld ist, und könnte erklären, warum Versuche, Tumoren zu charakterisieren und die Reaktionen auf Immun-Checkpoint-Therapien aus einer Biopsie zu einem einzelnen Zeitpunkt vorherzusagen, inkonsistente Ergebnisse geliefert haben“, sagt Brian Lehmann, ein Brustkrebsforscher, der sich auf Genomik am Vanderbilt-Ingram Cancer Center in Nashville, Tennessee, spezialisiert hat.
In einer weiteren Studie fanden Forscher heraus, dass einige aggressive Subtypen von Brustkrebs mehr Immunzellen enthielten als andere und im Verlauf der Zeit „abgedämpft“ zu werden schienen6. Diese Zellen exprimierten ein Protein namens CTLA4, das ihre Fähigkeit, auf Tumore zu reagieren, einschränkt. Therapien, die auf CTLA4 abzielen, haben vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von Melanomen und Lungenkrebs gezeigt. „Das eröffnet zusätzliche Möglichkeiten für die Anwendung dieser Therapie bei einer Teilmenge von Brustkrebserkrankungen“, sagt Lehmann.
CRISPR-Uhr
Andere Experimente zeigen, wie Zellen überhaupt zu Krebszellen werden. In der Studie zum kolorektalen Krebs entwickelten Lau und seine Kollegen eine „molekulare Uhr“, um zu verfolgen, wie normale Zellen beginnen, sich unkontrolliert im Darm zu proliferieren1. Sie verwendeten eine Einzelzell-Analyse und ein Genbearbeitungswerkzeug (CRISPR), um Mutationen in der DNA jeder Zelle zu erzeugen. Diese Mutationen fungierten als Zeitstempel, die den Verlauf der Veränderungen und Teilungen jeder Zelle dokumentierten.
Lau und sein Team wendeten diesen Ansatz auf 418 menschliche Dickdarmpolypen an und fanden heraus, dass bis zu 30 % der Polypen aus mehreren Zelltypen stammten, anstatt von einer einzelnen Zelle. In 60 % der Polypen begann eine Gruppe von Zellen, andere zu „überholen“, während der Polyp wuchs – was zur Bildung eines Tumors führte. Zwei ähnliche Studien an Mäusen7,8, einschließlich einer Analyse von 260.922 Einzelzellen aus 112 Proben von Darmgewebe, zeigten ebenfalls, dass eine Mischung von Zellen kollektiv kolorektale Tumore initiiert.
Diese Ergebnisse widerlegen das vorherige Denken, dass Dickdarmkrebs von einzelnen, unregulierten Zellen im Darmlining ausgeht, und könnten neue Möglichkeiten für eine frühzeitige Diagnose und Intervention eröffnen.
„Zur Bewertung des Risikos von [vorkreblichen Wucherungen] verwenden die Menschen die Größe. Je größer der Tumor, desto höher das Risiko“, sagt Lau. Doch die molekulare Uhr und andere Analysen zeigen, dass „es möglicherweise andere Biomarker gibt, die die Genetik und Evolution betreffen.“
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Islam, M. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07954-4 (2024).
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Mo, C.-K. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-08087-4 (2024).
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Zhu, Y. et al. Nature Cancer https://doi.org/10.1038/s43018-024-00823-z (2024).
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Esplin, E. D. et al. Nature Cancer https://doi.org/10.1038/s43018-024-00831-z (2024).
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Klughammer, J. et al. Nature Med. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03215-z (2024).
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Iglesia, M. D. et al. Nature Cancer https://doi.org/10.1038/s43018-024-00773-6 (2024).
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Sadien, I. D. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-08053-0 (2024).
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Lu, Z. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-08133-1 (2024).
