Studie: Wirkung von EGCG auf die Leberfunktion bei Frauen im gebärfähigen Alter

Referenz

Siblini H, Al-Hendy A, Segars J, et al. Bewertung der hepatischen Sicherheit von Epigallocatechingallat (EGCG) bei Frauen im gebärfähigen Alter. Nährstoffe. 2023;15(2):320.

Studienziel

Um herauszufinden, ob die tägliche Verabreichung von 720 mg Epigallocatechingallat (EGCG) an Frauen über die Dauer ihres Menstruationszyklus (mindestens 30–35 Tage) Auswirkungen auf ihre Leberenzyme oder ihr Gesamtbilirubin hätte.

Schlüssel zum Mitnehmen

Es gab keine Hinweise darauf, dass EGCG einen Einfluss auf die Ergebnisse von Serumtests hatte, die zur Identifizierung einer akuten Lebertoxizitätsreaktion (Alanintransaminase (ALT), Aspartattransaminase (AST) oder Gesamtbilirubin) verwendet wurden.

Design

Interventionelle, randomisierte, kontrollierte Studie

Teilnehmer

An der Studie nahmen 39 Frauen im gebärfähigen Alter (18–40 Jahre) teil, entweder mit oder ohne Uterusmyome. Zu den ethnischen Gruppen gehörten 59 % Weiße, 12,8 % Schwarze, 20,5 % Asiaten und 2,6 % einheimische Inselbewohner, wobei 2 Teilnehmer (oder 5,1 %) eine Antwort ablehnten. 36 Frauen schlossen die Studie ab, zwei brachen die Studie freiwillig ab und eine verzichtete auf die Nachuntersuchung.

Die Teilnehmer wurden in drei Arme aufgeteilt: Arm 1 enthielt nur EGCG (n=16), Arm 2 enthielt EGCG + Clomifencitrat (n=11) und Arm 3 enthielt EGCG + Letrozol (n=12).

Zu den Ausschlusskriterien gehörten hormonelle Verhütung, Alkoholkonsum (mehr als 14 Getränke pro Woche) und Lebererkrankungen (historisch oder aktuell). Zwölf der Probanden hatten die Diagnose Uterusmyome; Bei 2 wurde Endometriose diagnostiziert.

Intervention

Nach der ersten Einnahme begannen alle Probanden mit der Intervention. Die Intervention bestand aus 4 Kapseln mit 400 mg Grüntee-Gesamtextrakt (GTE) mit 45 % (180 mg) EGCG, die während der gesamten Studie einmal täglich zum Frühstück eingenommen wurden. Zwischen den Zyklustagen 2 und 5 erhielten die Arme 2 und 3 5 Tage lang Clomifencitrat (100 mg/Tag) bzw. Letrozol (2,5 mg/Tag).

Bewertete Studienparameter

Jeder Proband in dieser Studie hatte insgesamt fünf Besuche, einschließlich des Aufnahmebesuchs. Die Leberfunktion (Serum-ALT, AST, direktes/Gesamtbilirubin) und Folsäure wurden beim Screening sowie bei den Besuchen 1, 2 und 4 gemessen. In der Studie wurden unerwünschte Ereignisse und die Dicke des Endometriums mittels Beckenultraschall in der Zyklusmitte untersucht.

Primärer Endpunkt, den die Studie bewerten sollte

Veränderung von AST/ALT/Gesamt- und Direktbilirubin

Wichtigste Erkenntnisse

Es gab keine Hinweise auf eine Erhöhung der Leberwerte, die als signifikant eingestuft wurden (basierend auf ALT oder AST ≥ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Bilirubin ≥ 2 × ULN). Es gab keine Unterschiede innerhalb eines Arms oder zwischen den Armen.

Transparenz

Diese Studie wurde durch mehrere Zuschüsse finanziert, aufgeführt als „Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), R01 HD100365 (Johns Hopkins University), R01 HD100367 (University of Chicago und University of Illinois Chicago), R01 HD100369 (Yale University).“ Keiner der Autoren hat Interessenkonflikte offengelegt.

Auswirkungen auf die Praxis

Die erste offensichtliche Einschränkung dieser Studie ist die Zeitspanne, in der diese Frauen beobachtet wurden. Dies geht aus der Studie nicht klar hervor, aber es scheint nur 30 Tage und sogar 35 bis 40 Tage zu sein. Die Studie war darauf ausgelegt, ein akutes Lebertoxizitätsereignis zu erfassen, da die Forscher nur Erhöhungen von ALT und AST um das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts und des Gesamtbilirubins um das Zweifache der Obergrenze des Normalwerts feststellten. Viele andere Studien mit deutlich besserem Studiendesign und mehr Teilnehmern haben gezeigt, dass eine längerfristige Nachbeobachtung zur Auswertung leberbezogener Daten erforderlich ist.

Der Minnesota Green Tea Trial ist eine solche Studie. Dabei handelte es sich um eine kontrollierte, randomisierte Studie mit 1.021 Frauen, die 12 Monate lang täglich 843 mg EGCG oder Placebo einnahmen.¹

Alle diese Personen hatten normale ALT/AST-Ausgangswerte. Nach 12 Monaten stiegen im GTE-Arm der Studie die Serum-ALT um 5,4 U/L und die AST um 3,8 U/L, deutlich höher als im Placebo-Arm (beide). P<0,001). Insgesamt zeigten 26 (5,1 %) der behandelten Probanden mittelschwere oder schwere Anomalien bei Leberfunktionstests. Sieben von zwölf (58 %) hatten Erfahrung schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit ALT-Erhöhungen. Das Wahrscheinlichkeitsverhältnis für die Entwicklung von Leberfunktionsstörungen betrug 7,0 (P=0,0002; 95 % KI: 2,4–20,3) im Vergleich zu Placebo. Das Anstiegs-Abfall-Muster der Leberenzymwerte folgte einem Challenge-Dechallenge-Rechallenge-Zyklus des GTE-Verbrauchs, wobei in den ersten 30 Tagen der Studie keine Beweise vorlagen. In all diesen Fällen ist jedoch GTE konnte nicht als alleinige Ursache für einen Anstieg der Leberenzyme identifiziert werden, da sie alle mit einer gleichzeitigen Infektion, der Einnahme neuer Medikamente, Alkoholkonsum oder einer selbst berichteten Krankengeschichte mit erhöhten Leberenzymen in Zusammenhang standen.

Bei dieser USP-Überprüfung aus dem Jahr 2020 wurden 25 verschiedene Pestizidrückstände in Grüntee-Extraktproben festgestellt.

Im Jahr 2018 veröffentlichten Hu et al. eine Übersicht über unerwünschte Nebenwirkungen von grünem Tee aus 159 Interventionsstudien am Menschen. Basierend auf den 48 klinischen Studien, in denen speziell Leberschäden untersucht wurden, betrug die Inzidenz von Hepatotoxizität etwa 4,9 %, berechnet aus erhöhten Leberfunktions-Biomarkern bei 111 Ereignissen bei 2.269 Probanden, die Grüntee-Zubereitungen (einschließlich Grüntee, GTE oder einzelne Catechine) konsumierten ).² Dies ist also eindeutig ein Problem, zumindest was einige untersuchte Präparate betrifft.

In der derzeit geprüften Studie wurde festgestellt, dass diese begrenzte Sicherheitsstudie durch eine Überprüfung der United States Pharmacopeia (USP) aus dem Jahr 2016 veranlasst wurde, die zu einer vorgeschriebenen „Warnhinweis-Kennzeichnungserklärung“ für alle Hersteller von pulverisiertem entkoffeiniertem Grüntee-Extrakt und Folgemaßnahmen im Jahr 2020 durch a führte USP ernannt „Expertengremium für Hepatotoxizität von Grüntee-Extrakt.“³ Das Gremium stellte fest, dass einige Bedenken bestehen, und stellte fest: „Veröffentlichte Fallberichte über unerwünschte Ereignisse bringen Hepatotoxizität mit EGCG-Aufnahmemengen von 140 mg bis in Verbindung ∼1000 mg/Tag und erhebliche interindividuelle Variabilität in der Anfälligkeit, möglicherweise aufgrund genetischer Faktoren.“

Das Komitee überprüfte 331 relevante Artikel, darunter klinische Studien, präklinische Tierversuche und 75 Fälle von hepatologischer Toxizität beim Menschen durch grünen Tee, Catechine, Polyphenole (d. h. EGCG) und Grüntee-Extrakt. Die toxikologischen Studien ergaben Kontaminationsprobleme (Lösungsmittelrückstände, Pestizidrückstände, Pyrrolizidinalkaloide und elementare Verunreinigungen) oder Probleme mit den hohen EGCG-Konzentrationen in den Endprodukten.

Die Gutachter identifizierten mehrere potenzielle Quellen für Hepatotoxizität. Erstens können zur Extraktion der Catechine aus grünem Tee Alkohole oder Lösungsmittel (Aceton oder Ethylacetat) verwendet werden, was zu Reststoffen im Endprodukt führt. Zweitens können beim Entkoffeinierungsprozess Lösungsmittel eingesetzt werden – Chloroform oder Dichlormethan, die beide im fertigen Produkt enthalten sein können. Drittens kann der Extraktionsprozess den Gehalt an Katechinen, Pestizidrückständen, giftigen Metallen oder Pyrrolizidinalkaloiden im pulverförmigen Extrakt erhöhen.

Ein Grüntee-Extrakt, Exolise – ein 80 % ethanolischer Trockenextrakt, der auf 25 % EGCG-Catechine standardisiert ist – verursachte Berichten zufolge Leberschäden und wurde 2003 in Frankreich und Spanien verboten. Beide Artikel, auf die verwiesen wird, sind nicht auf Englisch verfügbar, sodass ich nicht darauf zugreifen konnte um festzustellen, ob die Verletzung möglicherweise auf hohe Catechinmengen oder Verunreinigungen im fertigen Produkt zurückzuführen ist.

Grüner Tee sowie weißer und schwarzer Tee enthalten nachweislich erhebliche Organophosphat- und Organochlor-Pestizide, darunter DDE (Dichlordiphenyldichlorethylen), den Metaboliten und die menschliche Fettspeicherform von DDT (Dichlordiphenyltrichlorethan). Bei dieser USP-Überprüfung aus dem Jahr 2020 wurden 25 verschiedene Pestizidrückstände in Grüntee-Extraktproben festgestellt. Es gab keinen Hinweis darauf, ob einer von ihnen unter den Auflagen der USDA-Bio-Zertifizierung angebaut wurde. Während Pestizidrückstände logischerweise Anlass zur Sorge geben, gab es keine Fälle von akuter Hepatotoxizität durch GTE, die direkt auf eine Pestizidkontamination zurückgeführt werden konnte. Eine Pestizidkontamination von grünem und schwarzem Tee kommt häufig vor, und Forscher gehen davon aus, dass durch die Extraktion der Teeblätter zur Herstellung von GTE auch diese Pestizide extrahiert/konzentriert werden.⁴

In der Überprüfungsstudie 2020 wurden mehrere Studien identifiziert, in denen die Anreicherung hepatotoxischer Metalle in grünen Teeblättern festgestellt wurde, darunter Arsen, Cadmium, Chrom, Kupfer, Blei, Quecksilber und Mangan. Da in keiner der Fallstudien nach dem Vorhandensein dieser Metalle in den verzehrten Produkten gesucht wurde, liegen keine Informationen über Metallkontaminationen in gemeldeten Fällen von Leberschäden vor.

PPyrrolizidinalkaloide (PAs) werden häufig als Kontaminanten in grünem Tee gefunden, da benachbarte Pflanzen mit hohen Konzentrationen dieser Alkaloide zufällig gemeinsam geerntet werden. Laut der Überprüfung von 2020 ist es unwahrscheinlich, dass PAs die Ursache für Ereignisse im Zusammenhang mit Grüntee-Hepatotoxizität sind. Es ist bekannt, dass PAs ein hepatisches Sinusobstruktionssyndrom (auch hepatische venöse Verschlusskrankheit genannt) verursachen und nicht die hepatozellulären Schäden, die in den Fällen im Zusammenhang mit der GTE-Einnahme beobachtet werden.

Ungeachtet der Widersprüchlichkeiten der oben genannten Studien scheint die Verwendung von Bio-Grüntee-Extrakten und ganzen Blättern, die auf Verunreinigungen (Metalle, Pestizide) getestet wurden, eine kluge Entscheidung zu sein. Und ein gewissenhafter Arzt möchte möglicherweise den Hersteller nach den tatsächlichen Daten für diese Produktcharge fragen. Wenn der Hersteller keine Transparenz bieten kann (bezogen auf das fertige Produkt, nicht auf den Rohstoff), kann es ratsam sein, einen zu wählen, der dies kann.