Stresshormone und Eierstockkrebs-Prognose

Bezug

Veneris JT, Darcy KM, Mhawech-Fauceglia P, et al. Eine hohe Glukokortikoidrezeptorexpression sagt ein kurzes progressionsfreies Überleben bei Eierstockkrebs voraus [published online ahead of print April 26, 2017]. Gynäkologische Onkologie. 2017.

Studiendesign

Retrospektive Überprüfung

Lernziele

Bestimmung des Zusammenhangs zwischen Tumor-Glukokortikoidrezeptor (GR)-Expression und klinischen Merkmalen, progressionsfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) bei Patientinnen mit Eierstockkrebs.

Teilnehmer

Die Patientenpopulation bestand aus 481 Frauen mit Eierstockkrebs, die zwischen 1995 und 2010 behandelt wurden, und 4 Patientinnen mit gutartigen Eierstockerkrankungen. Die Glukokortikoidrezeptorexpression wurde anhand von Gewebemikroarrays von Eierstockproben analysiert, die zum Zeitpunkt der zytoreduktiven Operation entnommen wurden. Von diesen Fällen konzentrierte sich die Analyse auf 341 Proben von Patienten, die sich vor Beginn der Chemotherapie einer Debulking-Operation unterzogen und über vollständige klinische Nachsorgedaten verfügten. Das Durchschnittsalter betrug 59 Jahre (Bereich 24–89 Jahre), und die Mehrzahl der Tumoren (70,9 %) waren seröse Karzinome. Die meisten (91,2 %) Tumoren waren hochgradig (Grad 2 oder 3) und im fortgeschrittenen Stadium (International Federation of Gynecology and Obstetrics [FIGO] III oder IV) (71,8 %).

Zielparameter

Die GR-Expression wurde mit Tumorhistologie, Tumorgrad, Tumorstadium, PFS und OS korreliert.

Wichtige Erkenntnisse

Eine hohe GR-Expression (definiert als über 1 % Tumorzellen mit einer Färbung von 2+ oder 3+ Intensität) war bei 39 % der Tumore vorhanden; die höchste Prävalenz war bei serösen Tumoren und die niedrigste bei endometrioiden Tumoren. Darüber hinaus korrelierte eine hohe GR-Expression mit höhergradiger (P<0,001) und fortgeschrittenem Stadium bei Diagnose (P=0,037 früh vs. fortgeschritten). Eine hohe GR-Expression war mit einem um 66 % erhöhten Risiko einer Krankheitsprogression verbunden (Hazard Ratio [HR]=1,66; 95 % Konfidenzintervall [CI]=1,29-2,14) und 15 Monate kürzeres medianes PFS im Vergleich zu Tumoren mit niedriger GR-Expression (20,4 vs. 36,0 Monate, P<0,001). Es gab keinen signifikanten Unterschied im OS nach GR-Expression.

Das Fehlen einer Assoziation mit OS wurde möglicherweise durch die Tatsache verschleiert, dass es nur eine schwache Assoziation zwischen GR-Expression und fortgeschrittenem hochgradigem serösem Krebs gab – der vorherrschendsten Untergruppe in der Studie. Schließlich war in einer multivariaten Analyse eine hohe GR-Expression ein unabhängiger Prädiktor für PFS (HR = 1,41; 95 % CI 1,08-1,84, P=0,012).

Implikationen üben

Diese Studie liefert weitere Beweise für einen Zusammenhang zwischen Glukokortikoiden und der Prognose von Eierstockkrebs. In dieser Studie korrelierte die GR-Expression positiv mit Attributen aggressiven Tumorverhaltens (Grad und Stadium) und, nicht überraschend, mit PFS. Der GR ist ein nukleärer Hormonrezeptor, der durch endogenes Cortisol und synthetische Glucocorticoide aktiviert wird. Tumorzellen mit größerer GR-Expression sind daher anfälliger für die Wirkungen von Hypercortisolämie, einem physiologischen Zustand, der mit anhaltendem und/oder schwerem physischem und psychosozialem Stress verbunden ist. Die Implikation dieser Assoziation legt nahe, dass Stress aggressivere Subtypen von Eierstockkrebs antreiben kann.

Einfach gesagt, erhöhte Stresshormone werden mit aggressivem Eierstockkrebs in Verbindung gebracht.

Der Zusammenhang zwischen Stress und der Prognose von Eierstockkrebs ist nicht neu. Frühere Arbeiten von Guillermo und Kollegen fanden heraus, dass Norepinephrin, ein stressinduziertes Katecholamin, den Src-Überlebenspfad in Eierstockkrebszellen aktiviert.¹ Es wurde auch festgestellt, dass Katecholamine die Prostaglandin E2-Spiegel in Eierstockkrebszellen erhöhen, was zu Entzündungen führt, die wiederum die Tumorproliferation und Metastasierung antreiben.²

Darüber hinaus fanden Lutgendorf et al. heraus, dass Patienten mit Depressionen, chronischem Stress und geringer sozialer Unterstützung eine erhöhte Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9) in Tumor-assoziierten Makrophagen aufweisen.³ Die Expression von MMP-9 ist mit einer erhöhten Tumorproliferation und Metastasierung verbunden. Darüber hinaus verstärken Norepinephrin und Cortisol direkt die Makrophagenproduktion von MMP-9. Sood et al. zeigten, dass Norepinephrin in Konzentrationen, die mit denen kompatibel sind, die in Situationen psychosozialen Stresses beobachtet werden, die In-vitro-Invasivität von Eierstockkrebszellen um 89 % bis 198 % erhöht.⁴ Die Blockierung von b-adrenergen Rezeptoren durch den b-adrenergen Antagonisten Propranolol hebt diesen Effekt auf, was kürzlich klinisch bei der perioperativen Anwendung von Propranolol gezeigt wurde, was zu einer verringerten Tumorlast führt (gemessen durch Krebsantigen [CA] 125).⁵

Während die Mechanismen, die dem Zusammenhang zwischen Stresshormonen und der Prognose von Eierstockkrebs zugrunde liegen, inzwischen gut aufgeklärt sind, müssen die klinischen Implikationen dieses Zusammenhangs noch vollständig erkannt werden. Einfach gesagt, erhöhte Stresshormone werden mit aggressivem Eierstockkrebs in Verbindung gebracht. Die meisten Frauen, bei denen Eierstockkrebs diagnostiziert wurde, sprechen auf eine Erstlinienoperation und Chemotherapie an; ein späteres Wiederauftreten beeinträchtigt jedoch das Überleben. Daher ist es unerlässlich, den anhaltenden psychosozialen Stress bei Frauen mit der Diagnose Eierstockkrebs zu beurteilen. Neben direkten Abfragen ist eine objektive Cortisolmessung mit einem 4-Punkte-Cortisoltest oder einer einmaligen Cortisolprobe vor dem Schlafengehen angezeigt. Veränderte zirkadiane Rhythmen, insbesondere erhöhtes nächtliches Cortisol, abgeflachter Cortisolverlauf im Tagesverlauf und reduzierte Cortisolvariabilität sind jeweils mit einem geringeren Gesamtüberleben bei Frauen mit Eierstockkrebs verbunden.⁶

Darüber hinaus sind bei Frauen mit Eierstockkrebs höhere nächtliche Cortisolspiegel mit Müdigkeit und vegetativer Depression (Niedrigenergie, Apathie, sozialer Rückzug und Hypersomnie) verbunden.⁷ Daher sollte das Vorhandensein dieser körperlichen und psychischen Symptome eine Untersuchung der gestörten Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) und insbesondere des nächtlichen Cortisols auslösen.

Bemerkenswert ist, dass die Cortisol-Dysregulation im Tagesverlauf bei Krebspatienten nicht unbedingt auf eine erhöhte Stressempfindlichkeit an sich zurückzuführen ist, sondern möglicherweise auf eine beeinträchtigte HPA-Achsen-Feedback-Hemmung zurückzuführen ist, die eher die Belastbarkeit als die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt. Darüber hinaus kann eine Schlafstörung aufgrund einer Cortisol-Dysregulation zu einer Hochregulierung vieler Entzündungswege führen, was zum Fortschreiten der Krankheit führt.⁸

Die Bewertung ist am relevantesten, wenn sie zu spezifischen Behandlungsinterventionen führt. Wenn bei einer Patientin mit Eierstockkrebs ein erhöhter Cortisolspiegel und/oder eine Dysfunktion der HPA-Achse festgestellt wird, sind Interventionen zur Unterstützung der Wiederherstellung des HPA-Tagesrhythmus durchaus gerechtfertigt. Im Mittelpunkt der naturheilkundlichen Praxis steht natürlich der Einsatz von pflanzlichen Adaptogenen. Die meisten Adaptogene erhöhen das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) und Cortisol bei einmaliger, hochdosierter Verabreichung und normalisieren ACTH und Cortisol bei längerfristiger Verabreichung und wenn sie vor Stressoren verabreicht werden.^9,10 Ein Schlüsselmechanismus von Adaptogenen ist die Wiederherstellung der Empfindlichkeit des Hypothalamus und der Hypophyse gegenüber der negativen Rückkopplung von Cortisol, wodurch das nächtliche Cortisol gesenkt wird.¹¹ Adaptogene Pflanzen wie z Eleutherococcus senticosus (Sibirischer Ginseng), Rosenwurz (Rhodiola), Withania somnifera (Ashwaganda) und Ocimum-Heiligtum (Heiliges Basilikum) sind einige von vielen, die zu berücksichtigen sind.

Soziale Unterstützung ist auch entscheidend für die Senkung von Stress-Katecholaminen. Niedrige soziale Unterstützung, begleitet von depressiven Symptomen, ist mit erhöhten intratumoralen Noradrenalinspiegeln verbunden. Umgekehrt haben Patienten mit Eierstockkrebs mit einem höheren Maß an wahrgenommener sozialer Unterstützung niedrigere inflammatorische Zytokine, einschließlich Interleukin (IL)-6, niedrigeres MMP-9 und erhöhte tumorinfiltrierende Lymphozyten.¹² Es überrascht nicht, dass eine größere soziale Bindung mit einer geringeren Todeswahrscheinlichkeit verbunden ist (HR: 0,87; 95 % KI: 0,77-0,98; P=.018) bei Patientinnen mit Eierstockkrebs.¹³

Ein aufregender Befund im Zusammenhang mit der Senkung des Norepinephrin-Tumors bei Patienten mit epithelialem Eierstockkrebs betrifft das eudaimonische Wohlbefinden. Eudaimonisches Wohlbefinden beschreibt das Erleben eines tieferen Sinns im Leben, ein Gefühl der Erfüllung des eigenen Potenzials und eine tiefe Selbstakzeptanz. In einer Beobachtungsstudie von Davis et al. war eudaimonisches Wohlbefinden unabhängig von positivem Affekt und psychischer Belastung mit niedrigerem Tumor-Noradrenalin assoziiert.¹⁴ Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein tieferes Wohlbefinden bei Patienten mit Eierstockkrebs physiologisch schützender sein kann als positiv oder einfach stressfrei zu sein. Interventionen, die speziell das eudämonische Wohlbefinden unterstützen, wie Achtsamkeitsinterventionen, positive Psychologie und Dankbarkeitspraktiken, können tiefgreifende physiologische Auswirkungen haben.

Schließlich ist die Wiederherstellung der optimalen täglichen Rhythmik der HPA-Achse zur Senkung des erhöhten nächtlichen Cortisolspiegels ein direkter Weg, um die Auswirkungen von Stresshormonen und die Prognose von Eierstockkrebs zu modulieren. Der Hauptregulator des zirkadianen Rhythmus ist Melatonin, das selbst vom Hell-Dunkel-Zyklus beeinflusst wird. Nachtlicht und die daraus resultierende Störung der Melatoninproduktion haben daher eine tiefgreifende entkoppelnde Wirkung auf das zirkadiane Timing.^fünfzehn Zusätzlich zur Verdunkelung der nächtlichen Umgebung kann eine exogene Supplementierung von Melatonin in der Nacht die Wiederherstellung des zirkadianen Timings erleichtern.¹⁶

[See the article in this issue on camping as a way to reset melatonin production.]

Insgesamt wird die Beweislage, die einen Zusammenhang zwischen erhöhten Stresshormonen und einer schlechteren Prognose für Eierstockkrebs unterstützt, immer eindeutiger. Interventionen zur Reduktion von Noradrenalin und Cortisol verdienen einen Platz im integrativen Behandlungsstandard für Frauen mit der Diagnose Eierstockkrebs.