Rolle des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 bei HER2-positiven Brustkrebspatientinnen

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Bezug

Tong Y, Wu J, Huang O, et al. IGF-1 interagierte mit Adipositas bei der Prognosevorhersage bei HER2-positiven Brustkrebspatientinnen. Front-Onk. 2020;10:550.

Entwurf

Retrospektive Studie

Zielsetzung

Bewertung des prognostischen Werts (Rezidiv und Mortalität) des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) und von Stoffwechselanomalien bei Frauen mit HER2+-Brustkrebs in der Vorgeschichte

Teilnehmer

Die Forscher analysierten Daten von 679 chinesischen Brustkrebspatientinnen, die alle positiv auf den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2+) waren und die zwischen November 2012 und Juni 2017 im Ruijin-Krankenhaus in Shanghai, China, behandelt worden waren. Es gab 299 Frauen, deren Tumoren waren Östrogenrezeptor (ER)-positiv und 380, die ER-negative Tumoren hatten. Es waren 244 Frauen unter 50 Jahren und 435 Frauen 50 Jahre oder älter. Es gab 394 postmenopausale Teilnehmer und 285 peri-/prämenopausale Teilnehmer. Fast alle Frauen hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten (n=606). Von den 679 Frauen hatten 209 ein metabolisches Syndrom (MetS) gemäß den Kriterien der American Heart Association (AHA) und des National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Übergewicht wurde durch einen Body-Mass-Index (BMI) ≥ 24,0 kg/m definiert²was 1 BMI-Punkt niedriger ist als in den meisten Studien in den Vereinigten Staaten üblich.

Zielparameter

Die Forscher berechneten das rezidivfreie Überleben (RFS) vom Datum der Operation bis zum ersten wiederkehrenden Ereignis oder Tod jeglicher Ursache. Zu den gemessenen Parametern gehörten BMI, Nüchternglukose, IGF-1, IGF-Bindungsprotein 3 (IGFBP-3), Insulin, C-Peptid, Triglyceride, Gesamtcholesterin (TC), High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) und Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C). Dichte-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C). Die Forscher teilten die Teilnehmer basierend auf hohen oder niedrigen IGF-1-Spiegeln in 2 Kohorten ein.

Da Tumorgröße, Lymphknotenbefall, histologischer Grad, Hormonrezeptorstatus, Proliferationsindex, intrinsischer HER2-Anreicherungssubtyp und die Anwendung einer Anti-HER2-Therapie bekannte prognostische Faktoren für HER2+-Krebserkrankungen sind, verfolgten die Forscher auch diese Parameter.

Wichtige Erkenntnisse

Der mittlere IGF-1-Wert der Teilnehmer betrug 160,00 ng/ml, und die Forscher verwendeten diesen Mittelpunkt als Trennlinie zwischen niedrigem und hohem IGF-1-Wert. Hohes IGF-1 (P<0,001) und hohes IGFBP-3 (P<0,001) waren beide häufiger bei prä- und perimenopausalen Frauen. Nach einem medianen Follow-up von 3 Jahren erlitten 52 Frauen ein Wiederauftreten der Krankheit. IGF-1-Spiegel waren nicht mit rezidivfreiem Überleben assoziiert (RFS, P=0,620) insgesamt (N=679).

Wenn jedoch der BMI berücksichtigt wurde, zeigte die RFS-Analyse eine klare Assoziation zwischen IGF-1 und RFS; BMI und IGF-1 interagierten bei der Vorhersage von RFS (P=0,009). Bei nicht übergewichtigen Patienten waren hohe IGF-1-Spiegel mit einem überlegenen 4-Jahres-RFS assoziiert (91,1 % vs. 85,0 %; HR 0,53, 95 % KI 0,27–1,00, P=0,049) verglichen mit nicht übergewichtigen Patienten mit niedrigen IGF-1-Spiegeln. Im Gegensatz dazu war bei übergewichtigen Patienten ein hoher IGF-1-Wert mit einem beeinträchtigten 4-Jahres-RFS assoziiert (88,3 % vs. 95,7 %; HR 3,20, 95 % KI 1,00–10,21, P=0,038) gegenüber übergewichtigen Frauen mit niedrigem IGF.

Insgesamt war das IGF-1/IGFBP-3-Verhältnis bei den Rezidivpatienten viel höher als bei den Patienten ohne Rezidiv (45,14 vs. 40,53, P=0,030) unabhängig vom BMI. Insgesamt hatten rezidivierende Patienten auch höhere C-Peptid-Spiegel (2,24 vs. 2,04, P=0,045).

Auch hier waren die einzigen metabolischen Variablen, die sich zwischen denen mit Rezidiv und denen ohne Krankheit unterschieden, das IGF-1/IGFBP-3-Verhältnis und die Menge an zirkulierendem C-Peptid, es sei denn, die Gruppen wurden nach BMI geteilt. Blutdruck (P<0,001), IGFBP-3 (P<0,001), Insulin (P<0,001), C-Peptid (P=0,001) und die Anzahl der MetS-Komponenten (P= 0,033) signifikant durch die IGF-1-Expression unterschieden, jedoch nicht beim Vergleich der wiederkehrenden und nicht wiederkehrenden Gruppen.

Die Ergebnisse für das Gesamtüberleben und die IGF-Spiegel wurden auch nach BMI stratifiziert. Ein hoher IGF-1-Wert war bei nicht übergewichtigen Patienten schützend, schien jedoch ein Risikofaktor für diejenigen zu sein, die übergewichtig waren. Hohe IGF-1-Spiegel waren unabhängig voneinander mit einem besseren Gesamtüberleben (OS) in der gesamten Kohorte verbunden (HR 0,26, 95 % KI 0,08–0,82, P=0,044) sowie in der nicht übergewichtigen Population (n=433; HR 0,15, 95 % KI 0,03–0,68, P=0,005).

Bei übergewichtigen Frauen mit HER2+-Brustkrebs in der Vorgeschichte werden unterdurchschnittliche IGF-1-Spiegel bevorzugt, aber bei Frauen mit gesundem Gewicht könnten erhöhte IGF-1-Spiegel bevorzugt werden.

Behandlung mit „zielgerichteter Therapie“ (Trastuzumab [Herceptin]) nicht signifikant verbessertes OS von 96,7 % auf 97,7 % (P=0,149). In der Gruppe mit hohem IGF-1 wurde ein besseres 4-Jahres-OS beobachtet als in der Gruppe mit niedrigem IGF-1 (99,2 % gegenüber 95,8 %, P=0,044). Die Subgruppenanalyse zeigte eine bescheidene, aber unbedeutende Interaktion von IGF-1 und BMI bei der Vorhersage des OS (P für Interaktion=0,054). Hohe IGF-1-Spiegel waren mit einem verbesserten OS bei nicht übergewichtigen Frauen verbunden (4-Jahres-OS 99,4 % vs. 93,7 %, P=0,005; HR 0,15, 95 % KI 0,03–0,68), aber nicht bei übergewichtigen Frauen (4-Jahres-OS 98,7 % vs. 98,9 %, P=0,438; HR 2,51, 95 % KI 0,23–27,63, P für Interaktion=0,054).

Bei schlanken Patienten mit HER2+-Erkrankung war ein hoher IGF-1-Wert signifikant mit einem besseren Gesamtüberleben assoziiert (P =0,020). Bei Patienten, die eine zielgerichtete HER2-Therapie (Trastuzumab) erhielten, interagierten die IGF-1-Spiegel mit Fettleibigkeit; bei Patienten mit einem BMI < 24,0 kg/m² die eine adjuvante Therapie erhielten, hatten diejenigen mit höherem IGF-1 ein signifikant besseres OS als diejenigen mit niedrigerem IGF-1 (P<0,001).

Implikationen üben

Dies ist die bisher größte Studie, die sich mit der Beziehung zwischen IGF-1 und HER2+-Brustkrebs befasst, und die erste, die über eine signifikante Wechselwirkung zwischen IGF-1, BMI und Ergebnissen berichtet.

Die gemeldeten Schlussfolgerungen stehen im Gegensatz zu dem, was viele von uns vorhergesagt hätten, und erfordern unsere sorgfältige Aufmerksamkeit, da diese Ergebnisse die Interventionen beeinflussen können, die wir einigen Brustkrebspatientinnen mit HER2+ vorschlagen.

Unser grundlegendes Verständnis des insulinähnlichen Wachstumsfaktors ist, dass er für das Wachstum, die Entwicklung und den Erhalt vieler Gewebe im menschlichen Körper entscheidend ist.¹ IGF-1 ist besonders wichtig während des Neugeborenen- und Pubertätswachstums und wirkt, indem es die Zellproliferation stimuliert und den programmierten Zelltod unterbricht.² IGF-1 ist von besonderer Bedeutung bei der Entwicklung von Brustgewebe. Die Bindung von IGF-1 an seinen Rezeptor (IGF-1R) stimuliert die Aktivierung der Wege der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) und der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK), die die Zellproliferation verursachen. Es gibt jedoch ein halbes Dutzend IGF-bindende Proteine, die die Bioverfügbarkeit und Halbwertszeit von IGF moderieren in vivo der Großteil von IGF bindet an IGFBP-3.

Die IGF-1-Signalübertragung ist an 87 % der invasiven Brustkrebserkrankungen beteiligt.⁴ Seit mehreren Jahren verlassen wir uns auf eine Hypothese, dass eine Wechselwirkung zwischen dem IGF-1-Signalweg, Insulin und der Rezeptorfamilie des epidermalen Wachstumsfaktors besteht. Angesichts unseres derzeitigen Verständnisses und unserer Hypothese sollte eine erhöhte IGF-Signalübertragung zum Fortschreiten von Brustkrebs und einer metastatischen Invasion führen und die Resistenz gegen Therapien wie Chemotherapie und Strahlentherapie fördern.^4,5 Erhöhte Insulinspiegel binden an bestimmte IGF-1-Rezeptoren auf Brustkrebszellen und regen die Proliferation an.⁶ Aus diesem Grund haben wir Frauen mit Brustkrebs in der Vorgeschichte ermutigt, den übermäßigen Kohlenhydratkonsum zu reduzieren, da dies die Insulinproduktion verringern könnte. In Übereinstimmung mit diesem Gedankengang wird erwartet, dass ein Anstieg von IGF zu einer Abnahme der Überlebensrate bei Brustkrebs führt⁷ und eine erhöhte Gesamtmortalität bei HER2+-Patienten.⁸ Zumindest war dies unsere bisherige Begründung und Herangehensweise.

Diese Studie ändert diese Denkweise und legt nahe, dass ein Nutzen aus der Senkung von IGF-1 nur bei übergewichtigen Frauen auftritt. Bei Frauen mit gesundem Gewicht scheinen höhere IGF-1-Spiegel mit einem möglichen Nutzen gegen Rezidive verbunden zu sein, und Strategien zur Senkung von IGF-1 könnten kontraproduktiv sein, zumindest bei Frauen mit HER2+-Tumoren.

Fasten und Fasten nachahmende Diäten senken zuverlässig die IGF-1-Spiegel, und dieser Effekt wurde verwendet, um die Vorteile dieser Diäten bei der Begrenzung des Krebswachstums und der Verbesserung des Überlebens zu erklären. Stefanie de Groot et al berichteten in Naturkommunikation Anfang dieses Jahres stellte sich heraus, dass in einer randomisierten Studie mit 131 HER2-negativen Brustkrebspatientinnen, die vor und während der Chemotherapie 3 Tage lang entweder eine fastenähnliche Diät oder ihre normale Diät einhielten, bei diesen Patienten häufiger ein vollständiges oder teilweises Ansprechen auf die Behandlung auftrat nach der fastenähnlichen Diät, vermutlich weil sie ihre IGF-1-Spiegel gesenkt hatten.⁹

Somit bleiben uns scheinbar widersprüchliche Daten. Fasten, das IGF-1 senkt, scheint für Brustkrebspatientinnen im Allgemeinen hilfreich zu sein, aber niedrigere IGF-1-Spiegel sind mit einer schlechteren Prognose bei Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs verbunden – es sei denn, die Patientinnen sind übergewichtig und haben einen BMI ≥ 24,0 kg/m², und dann sind niedrigere IGF-Spiegel ein möglicher Vorteil. Wir müssen bedenken, dass dies eine retrospektive Studie war und die berichteten Assoziationen nicht als ursächlich interpretiert werden sollten. Wir sollten beachten, dass dies nicht der erste Bericht ist, der die Wirkung von IGF-1 bei Frauen mit Brustkrebs in der Vorgeschichte basierend auf dem BMI differenziert. Im Jahr 2013 berichteten Catherine Duggan et al., dass erhöhte IGF-1-Spiegel bei Teilnehmern mit einem BMI > 25 kg/m mit einem etwa 2-fach höheren Risiko für brustkrebsspezifische Mortalität verbunden waren², aber nicht bei schlanken Frauen. Andererseits fanden sie auch heraus, dass hohe IGF-1-Serumspiegel und das IGF-1/IGFBP-3-Verhältnis mit einem erhöhten Risiko für die Gesamtmortalität bei Frauen mit Brustkrebs verbunden waren.⁸ Die Studienteilnehmerinnen von Duggan waren nicht durch den HER2-Status eingeschränkt, und ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine ähnliche Einteilung nach BMI für ein breiteres Spektrum von Brustkrebspatientinnen gelten könnte.

Bei der Untergruppe mit hohem BMI von Frauen mit HER2+-Brustkrebs und möglicherweise auch mit anderen Brustkrebs-Subtypen spielt eindeutig etwas anderes eine Rolle. Die Autoren haben keine Theorie angeboten, um ihre Ergebnisse zu erklären.

Wenn man sich auf diese Studie verlassen kann, ist für HER2+-Patienten die Beurteilung sowohl des IGF-1-Spiegels als auch des BMI entscheidend für unsere therapeutischen Vorschläge. Bei übergewichtigen Frauen mit HER2+-Brustkrebs in der Vorgeschichte werden unterdurchschnittliche IGF-1-Spiegel bevorzugt, aber bei Frauen mit gesundem Gewicht könnten erhöhte IGF-1-Spiegel bevorzugt werden.

Diese Erkenntnisse können unsere allgemeinen Fastenempfehlungen beeinflussen. Wir können die allgemeinen Ernährungsvorschläge überdenken, die wir zur Beeinflussung der IGF-1-Spiegel gemacht haben. Diäten mit hohem Tierproteingehalt erhöhen den IGF-1-Spiegel, während Diäten mit niedrigem Tierproteingehalt mit verringertem IGF-1 verbunden sind. Daher möchten wir bei HER2+-Brustkrebs möglicherweise sogar die Ernährungsempfehlungen basierend auf den BMI- und IGF-1-Werten feinabstimmen. Für normalgewichtige Frauen könnte eine Ernährung mit viel tierischem Protein, verbunden mit erhöhtem IGF, im Vergleich zu einer veganen Ernährung, die IGF senkt, vorteilhaft sein. Für übergewichtige Frauen könnte die umgekehrte Empfehlung angemessen sein.