Seit ein neuartiges Medikament gegen Schizophrenie, das erste in mehreren Jahrzehnten mit innovativem Wirkmechanismus, im September die Zulassung der US-Behörden erhielt, haben einige Forscher eine neue Ära in der Psychiatrie ausgerufen. Rund ein halbes Dutzend ähnlicher Medikamente – gegen Schizophrenie, Alzheimer und andere Erkrankungen des Gehirns – befindet sich in verschiedenen Entwicklungsphasen, die meisten davon in klinischen Frühstudien. Der Erfolg dieser Medikamente ist jedoch nicht garantiert. In der vergangenen Woche berichtete eine klinische Studie über ein mit Spannung erwartetes Medikament gegen Schizophrenie von enttäuschenden Ergebnissen.
Über Jahrzehnte hinweg wirkten Medikamente gegen Schizophrenie im Wesentlichen auf dieselbe Weise. Sie regelten die Aktivität von Dopamin, einem chemischen Stoff, der an den charakteristischen Symptomen der Störung, wie Halluzinationen und Wahnvorstellungen, beteiligt ist. Neu im Markt ist KarXT, verkauft als Cobenfy. Es zielt auf muskarinische Rezeptoren ab und bietet antipsychotische und kognitive Vorteile. „Ich glaube nicht, dass ich jemals so viel Aufregung und Interesse an einem neuen Ansatz in der Psychiatrie in meiner Karriere erlebt habe“, sagt Jeffrey Conn, ein Pharmakologe an der Vanderbilt University in Nashville, Tennessee, der zu den wissenschaftlichen Mitbegründern des Unternehmens gehört.
Der Erfolg von KarXT bei der Erlangung der US-Zulassung hat das Interesse an muskarinischen Medikamenten neu belebt. „Die Medikamentenentwicklung kehrt in die Psychiatrie zurück“, sagt Arthur Christopoulos, ein molekularer Pharmakologe an der Monash University in Melbourne, Australien, der an der Entwicklung von KarXT beteiligt war.
Die Entwicklung neuer Medikamente ist jedoch ein harter und langer Weg. Am 11. November gab Abbvie, ein Pharmaunternehmen in Nord-Chicago, Illinois, bekannt, dass sein muskarinisches Medikament für Schizophrenie, genannt Emraclidin, nicht besser abschnitt als ein Placebo. Welche Auswirkungen dies auf andere muskarinische Medikamente in der Entwicklung hat, bleibt abzuwarten, sagt Christopoulos. „Es ist noch früh.“
Neue psychiatrische Medikamente
Der Weg zur Entwicklung von KarXT war nicht einfach. Xanomelin, eine der aktiven Komponenten des Medikaments, wurde in den 1990er Jahren entwickelt und zeigte, dass es psychotische Symptome bei Menschen mit Alzheimer reduzieren kann. Jedoch brachen in einer klinischen Studie1 viele Teilnehmer, die das Medikament einnahmen, die Behandlung ab, aufgrund von Übelkeit, Erbrechen und anderen Nebenwirkungen. Muskarinische Rezeptoren sind im gesamten Gehirn und Körper vorhanden, daher können Medikamente, die auf sie abzielen, breite Effekte hervorrufen. Das Medikament wurde zusammen mit anderen, die zu dieser Zeit entwickelt wurden, eingestampft. „Jeder, einschließlich mir und meiner Kollegen, glaubte, dass muskarinische Agonisten wahrscheinlich eine unmögliche Herausforderung darstellten“, sagt Conn.
Im Jahr 2009 kombinierte Karuna Therapeutics mit Sitz in Boston, Massachusetts, Xanomelin mit einer anderen Verbindung, Trospium, das muskarinische Rezeptoren blockiert, aber nicht ins Gehirn eindringen kann, sodass unerwünschte Nebenwirkungen im Körper verhindert werden. Diese Kombination wurde als KarXT bekannt. In klinischen Studien erlebten Menschen mit Schizophrenie, die das kombinierte Medikament einnahmen, antipsychotische und kognitive Vorteile, mit milderen Nebenwirkungen als bei Xanomelin allein.
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Xanomelin wirkt hauptsächlich auf zwei der fünf muskarinischen Rezeptoren: den M1- und M4-Rezeptor. Tierstudien legen nahe, dass der M4-Rezeptor am stärksten mit antipsychotischen Effekten assoziiert ist, während der M1-Rezeptor mit Kognition verbunden ist.
Viele der gegenwärtig untersuchten Medikamente gegen Schizophrenie zielen nur auf einen dieser Rezeptoren ab – eine Strategie, von der die Forscher hoffen, dass sie größere Vorteile bei weniger Nebenwirkungen bringen wird, sagt Andrew Tobin, ein Neurowissenschaftler an der University of Glasgow, UK. (Tobin ist Mitbegründer und CEO von Keltic Pharma Therapeutics, einem in Dublin ansässigen Unternehmen, das an der Entwicklung muskarinischer Medikamente arbeitet.)
Aufgrund der Ähnlichkeiten am Bindungsort aller fünf muskarinischen Rezeptoren ist es eine Herausforderung, selektiv einen Typ anzusprechen, sagt Tobin. Um dies zu umgehen, untersuchen Forscher „allosterische Modulatoren“ von muskarinischen Rezeptoren, die über Regionen außerhalb des Bindungsorts wirken, die deutlicher sind als die Bindungsstellen der fünf muskarinischen Rezeptoren.
Emraclidin, ein allosterischer Modulator, der auf den M4-Rezeptor abzielt, war eines der am weitesten entwickelten muskarinischen Medikamente in der Pipeline. Doch sein Scheitern in der Phase-II-Studie von Abbvie wirft Fragen auf, beispielsweise, ob Medikamente sowohl die M1- als auch die M4-Rezeptoren anvisieren müssen, so wie es KarXT tut, sagt Brian Dean, ein Biochemiker am Florey Institute of Neuroscience and Mental Health in Parkville, Australien.
Alzheimer, Sucht und darüber hinaus
Der Pharma-Riese Bristol Meyers Squibb (BMS) mit Sitz in New York, der Karuna im März übernommen hat, führt eine Studie an Menschen durch, um zu testen, ob KarXT auch bei der Behandlung von Psychosen im Zusammenhang mit Alzheimer helfen kann, und untersucht auch, ob das Medikament möglicherweise Menschen mit bipolarer Störung zugute kommen könnte.
Angesichts der Rolle der M1-Rezeptoren in der Kognition entwerfen die Forscher auch Medikamente, die auf diesen Rezeptor abzielen, um den kognitiven Verfall bei Menschen mit Alzheimer zu reduzieren. Tobin sagt, die Forscher hoffen, dass muskarinische Medikamente auch das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen könnten. Im Jahr 2016 berichteten er und seine Kollegen, dass ein M1-spezifisches Medikament die Neurodegeneration bei Mäusen mit einer der Alzheimer-Erkrankung ähnlichen Krankheit bei Menschen verlangsamte2.
Muskarinische Rezeptoren befinden sich in den Belohnungskreisläufen des Gehirns, und Studien haben gezeigt, dass die Blockade dieser Bahnen Tiere vor Sucht nach Opioiden schützen kann. Die Rezeptoren sind auch an der Bewegung beteiligt, was einige Wissenschaftler dazu veranlasst hat, zu untersuchen, ob ihre Blockade auch Menschen mit Parkinson helfen könnte3.
Prüfung in der Praxis
Obwohl rund um KarXT eine Aufregung herrscht, bleibt abzuwarten, wie es sich in der Praxis schlägt. Während der klinischen Studien blieben die Teilnehmer im Krankenhaus, wo es nur wenige Möglichkeiten gab, dass Umwelteinflüsse die Behandlung beeinflussten, sagt Carol Tamminga, Psychiaterin und Neurowissenschaftlerin am UT Southwestern Medical Center in Dallas, Texas. (Tamminga ist wissenschaftliche Beraterin für Karuna und war an den klinischen Studien von KarXT beteiligt).
Im vergangenen Monat veröffentlichte BMS Daten aus zwei einjährigen Nachfolgestudien zur Behandlung von KarXT bei Menschen mit Schizophrenie, die als Patienten ambulant behandelt wurden. Obwohl sie in dieser Zeit weiter Fortschritte machten, hörten 11-18 % der Teilnehmer aufgrund von Nebenwirkungen auf, das Medikament einzunehmen. Das Absetzen eines Medikaments ist auch ein Problem bei anderen verfügbaren Therapeutika gegen Schizophrenie. „Wir müssen noch viel über diese Medikamente lernen“, sagt Tamminga.
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Bodick, N. C. et al. Arch. Neurol. 54, 465–473 (1997).
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Bradly, S. J. et al. J. Clin. Invest. 127, 487–499 (2017).
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Nunes, E. J., Addy, N. A., Conn, P. J. & Foster, D. J. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 64, 277–289 (2024).
