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Relazione
Issa OM, Roberts R, Mark DB et al. Effetto di multivitaminici e minerali orali ad alte dosi nei partecipanti non trattati con statine nello studio randomizzato per la valutazione della terapia chelante (TACT).Sono il cuore J. 2018;195:70-77.
Obiettivo
È stata valutata la differenza nei risultati in un sottogruppo di partecipanti (che non assumevano statine) che hanno assunto un multivitaminico orale ad alte dosi (OMV) o un placebo come parte del più ampio studio TACT.
Bozza
Il Trial to Assess Chelation Therapy (TACT) era uno studio clinico che valutava i risultati della chelazione con acido etilendiamminotetraacetico (EDTA) e dell'OMV in partecipanti con una storia di un evento cardiaco. Per valutare l'uso attivo e il placebo per la chelazione e l'OMV è stato utilizzato un disegno multifattoriale 2 per 2, composto da 4 bracci: 1) chelazione attiva e OMV attivo; 2) chelazione attiva e placebo OMV; 3) chelazione con placebo e OMV attivo; e 4) chelazione con placebo e OMV placebo.
Partecipante
Lo studio TACT iniziale comprendeva 1.708 pazienti di età pari o superiore a 50 anni che avevano avuto un attacco cardiaco almeno 6 settimane prima dell'arruolamento. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento; 839 pazienti con chelazione e 869 pazienti con placebo. Nel primo studio, il 73% dei partecipanti assumeva statine e il 27% (460) dei 1.708 no. L'attuale pubblicazione includeva solo coloro che non assumevano statine durante lo studio (n=460). Di questi, quasi la metà (n=244) dei partecipanti faceva parte del gruppo che ha ricevuto vitamine ad alte dosi, mentre il 51% (n=236) ha ricevuto placebo.
L’età media dei partecipanti al TACT era di 65 anni. Gli attacchi cardiaci dei pazienti si erano verificati in media 4,6 anni prima del ricovero. Dei partecipanti, il 18% erano donne e il 9% appartenevano a minoranze; il resto (73%) erano uomini bianchi.
La popolazione dello studio TACT originale (N = 1708) presentava tassi elevati di diabete (31%), precedente rivascolarizzazione coronarica (83%) e uso di farmaci come aspirina (84%), beta-bloccanti (72%) e statine (73%).
Studia i farmaci e il dosaggio
I dettagli della formula vitaminica utilizzata nello studio TACT sono più vicini alle formule utilizzate dai medici integrativi e naturopati. La formula (da XYMOGEN) può essere visualizzata a questo link e confrontata con i multivitaminici utilizzati in altri ampi studi.
Parametri di destinazione
L'endpoint primario del TACT era il tempo alla prima insorgenza di un componente di un endpoint composito: mortalità per tutte le cause, infarto miocardico (IM), ictus, rivascolarizzazione coronarica o ospedalizzazione per angina. È stato calcolato anche l’endpoint secondario chiave, un composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus non fatale. Gli stessi endpoint sono stati utilizzati nell'analisi di questo studio attuale.
Approfondimenti chiave
Gli endpoint primari si sono verificati in 137 di questi soggetti non trattati con statine (30%). Solo il 23% (51 su 224) di coloro che assumevano OMV hanno raggiunto un evento endpoint, rispetto al 36% (86 su 236) di quelli dei gruppi placebo. Queste differenze erano statisticamente significative (rapporto di rischio [HR]: 0,62; intervallo di confidenza al 95% [CI]: 0,44–0,87;P=0,006).
Sull’endpoint secondario TACT, la combinazione di mortalità cardiovascolare, ictus o infarto miocardico ricorrente, il gruppo vitaminico ha ottenuto risultati ancora significativamente migliori (HR: 0,46; IC 95%: 0,28–0,75;P=0,002).
Implicazioni pratiche
Prima di esaminare questi nuovi dati, dobbiamo rinfrescare la nostra memoria sui primi risultati dello studio TACT. Nel primo studio, i pazienti hanno ricevuto 40 trattamenti di chelazione endovenosa con EDTA o infusioni di placebo e OMV attivo o OMV placebo, per un totale di 4 bracci per lo studio. Le infusioni di EDTA sono state associate ad una modesta riduzione di alcuni eventi cardiaci nel periodo di follow-up di 5 anni. Gli eventi si sono verificati nel 26% del gruppo chelante e nel 30% del gruppo placebo, rappresentando una riduzione del 18% degli eventi cardiaci successivi in coloro che hanno ricevuto la chelazione. Ma non è una differenza evidente. L'endpoint primario si è verificato in 222 (26%) del gruppo chelante e 261 (30%) del gruppo placebo (HR: 0,82; IC 95%: 0,69-0,99;P=0,035). Non è stato riscontrato alcun effetto sulla mortalità per tutte le cause con 87 decessi (10%) nel gruppo chelazione e 93 decessi (11%) nel gruppo placebo (HR: 0,93; IC 95%: 0,70-1,25;P=0,64).
La chelazione con EDTA potrebbe aver aiutato un po’, ma i benefici non hanno impressionato particolarmente i ricercatori, soprattutto considerando quanto siano faticose le infusioni endovenose.1
Queste informazioni possono fornire un argomento per tutti i pazienti con IM ad assumere una formula vitaminica simile ad alte dosi.
Questo rapporto attuale è uno dei due rapporti che hanno esaminato le popolazioni di sottogruppi all’interno dello studio TACT e hanno riportato effetti più significativi.
Questo nuovo rapporto suggerisce che l’assunzione di multivitaminici ha avuto un effetto clinicamente significativo nei non utilizzatori di statine. Queste informazioni possono fornire un argomento per tutti i pazienti con IM ad assumere una formula vitaminica simile ad alte dosi. Dobbiamo tenere presente che questo beneficio è stato osservato solo in un’analisi di sottogruppi di pazienti che non assumevano statine. La maggior parte dei pazienti che incontriamo dopo un infarto tendono ad essere altamente conformi alle raccomandazioni del proprio medico e ad assumere farmaci a base di statine.
Si noti inoltre che per i partecipanti che assumevano statine, non c’era alcun beneficio dall’assunzione delle vitamine. In effetti, ci sono state tendenze modeste per risultati leggermente migliori e leggermente peggiori a seconda dei metodi statistici utilizzati per l'analisi, con un HR di 1,20 (IC 95%: 0,80-1,80;P=0,385] utilizzando il metodo di Anderson e Gill e un HR di 0,94 (IC 95%: 0,73-1,15;P=0.542]secondo il modello di Wie, Lin e Weissfeld. Questa caratteristica tecnica è qui menzionata come avvertimento a non generalizzare i dati o estrapolare queste informazioni per tutti i pazienti.
È qui che le cose iniziano a diventare interessanti. Una seconda precedente analisi di sottogruppo dei dati TACT, pubblicata nel 2014, ha esaminato gli esiti dei diabetici nel primo studio. Gli autori riportano risultati sorprendenti. C'è stata una significativa riduzione degli eventi tra i partecipanti con diabete che hanno ricevuto la terapia chelante. Durante lo studio di 5 anni, i pazienti con diabete trattati con EDTA avevano un rischio del 25% di raggiungere l'endpoint primario rispetto al 38% nel gruppo non-EDTA (HR: 0,59; IC 95%: 0,44-0,79;P<0,001).2
La spiegazione ora avanzata per spiegare i risultati del TACT e del diabete è che la chelazione dei metalli riduce le reazioni di ossidazione catalizzate dai metalli che promuovono la formazione di prodotti finali della glicazione avanzata (AGE).3Questi prodotti finali sono oggi considerati precursori dell’arteriosclerosi diabetica. Esistono prove di un legame tra l’accumulo di metalli tossici e le malattie cardiovascolari (CVD) legate al diabete.2La chelazione e la riduzione mirata dei prodotti finali della glicazione avanzata dovrebbero ora essere considerate come una strategia per trattare questa sottopopolazione di pazienti.
È un'idea affascinante. La formazione di AGE è stata recentemente descritta come causa della “memoria metabolica nei diabetici” ed è considerata un fattore chiave nella formazione delle placche aterosclerotiche nei pazienti con diabete.4Gli AGE interrompono l'integrità della parete vascolare danneggiando la barriera endoteliale e innescando la formazione di cellule schiumose, portando all'apoptosi e alla deposizione di calcio. I prodotti finali della glicazione avanzata innescano anche una risposta infiammatoria che porta alla formazione di placche. Tutti questi processi portano a danni cardiovascolari e, infine, a rotture e trombosi.4
La misurazione degli AGE sulla superficie della pelle semplicemente contando le “macchie dell’età” è significativamente associata alle misurazioni interne delle malattie cardiovascolari e della funzione cardiaca nei pazienti con diabete.5
Per capire se i risultati di questo studio attuale sui non utilizzatori di statine sono rilevanti, è importante comprendere l’associazione tra diabete e malattie cardiovascolari AGE. Conosciamo tutti il compito principale delle statine: abbassare il colesterolo. Meno conosciuta è la capacità delle statine di impedire che gli AGE causino danni cardiaci.6Pertanto, gli utilizzatori di statine hanno una certa protezione dai danni causati dagli AGE. I pazienti con diabete sono ovviamente molto più suscettibili agli AGE. Le statine offrono protezione nei pazienti senza diabete. Per i diabetici che non assumono statine, le vitamine e gli antiossidanti ad alte dosi forniscono una certa protezione, sebbene meno misurabile, semplicemente perché gli AGE sono più alti nei diabetici.
Il semplice messaggio da trarre da questi studi è che i benefici delle statine potrebbero essere dovuti alla loro capacità di ridurre gli AGE. I diabetici potrebbero aver bisogno di tutta la protezione possibile dagli AGE, e forse questa dovrebbe includere la terapia chelante. Per lo meno, dovremmo prestare particolare attenzione ai nostri diabetici con malattie cardiovascolari e considerare di sottoporli a test specifici per la contaminazione da metalli pesanti. Infine, i pazienti che non assumono una statina a seguito di un evento cardiaco dovrebbero sicuramente prendere in considerazione una formula multivitaminico-minerale ad alte dosi come quella utilizzata nello studio TACT.