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本文是 2018 年 NMJ 肿瘤学特刊的一部分。下载完整期刊。
关系
Pagliai G、Sofi F、Dinu M 等人。 CLOCK 基因多态性和九十多岁人群的衰老质量 - MUGELLO 研究。科学代表。 2019；9(1):1472。
草稿
正在进行的流行病学研究的前瞻性观察队列
客观的
寻找 CLOCK 基因的基因型与衰老质量之间的关联
参加者
所有参与者（n=356；237 名女性，99 名男性）年龄在 86 岁至 106 岁之间，居住在意大利托斯卡纳穆杰罗地区或附近。 所有人都参加了 MUGELLO 研究，这是一项正在进行的流行病学研究，该研究检查许多衰老参数，以衡量与生活质量的关系。
研究成果衡量标准
所有参与者均接受了 CLOCK 基因 3 个多态性（rs1801260、rs11932595、rs4580704）的基因分型。 通过家访/疗养院访问收集数据，期间抽血并评估客观参数（即血压、体重、腰围、身高）并计算体重指数。 认知功能的客观测量包括简易精神状态检查和画钟测试。 还评估了日常生活的基本活动。 实验室测量包括胆固醇组和空腹血糖。
问卷用于评估睡眠、情绪和饮食。 通过问卷、匹兹堡睡眠质量指数 (PSQI) 跟踪睡眠，并使用 SenseWear 腕带热量计客观评估睡眠模式（在研究中佩戴 1 周）。 老年抑郁量表 (GDS) 的简写形式用于识别可能的抑郁症。 地中海饮食评分（MDS）用于衡量对地中海饮食的依从性。
关键见解
在这个老年人群中，CLOCK 基因多态性与体重、血糖、低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇和甘油三酯之间存在关联。 此外，个体多态性（和不同的单倍型）与认知能力下降、抑郁状态和饮食质量存在显着关联。
作者假设所有测量参数——胆固醇水平、体重增加、认知功能和饮食习惯——部分受到昼夜节律的调节。 他们推测，CLOCK 基因的多态性可能至少部分地导致了九十多岁的人的生活质量和健康状况的差异。
实践意义
这是第一项研究 CLOCK 基因多态性与老年人群衰老质量之间关系的研究。 迄今为止，由于轮班工作、睡眠不足、夜间光照、衰老本身而导致的时钟基因表达变化以及 CLOCK 基因的遗传变异已与肥胖、2 型糖尿病、情绪障碍、心血管疾病、精神疾病和各种癌症有关。1-4
“时钟基因”一词用于描述“参与维持不同器官系统内部和之间的多个振荡器的内部协调的基因，以提高生物体的身体素质以及对周期性环境事件（例如昼夜周期）的最有效反应。”5这种振荡器存在于整个自然界中，包括细菌、真菌、植物、昆虫和哺乳动物中。6除了存在于所有王国之外，时钟基因还存在于身体几乎所有组织的细胞中，包括所有腺体组织、脂肪储存、骨髓、肌腱/韧带、皮肤和免疫细胞。
该人群中常见的正常昼夜节律紊乱可能与 CLOCK 基因特定潜在多态性相关的病症有关。
时钟基因是复杂的内源计时系统的核心角色，虽然受到环境光的影响，但其作用独立于光，在 24 小时生物节律内振荡身体功能。 当前正在审查的研究中的基因座是 CLOCK 基因，它代表昼夜节律运动输出周期 Kaput 基因，它是最早发现的时钟基因之一。 它编码相应的时钟蛋白，该蛋白是控制其他两种时钟基因类型——周期基因（PER1、PER2、PER3）和隐花色素基因（CRY1、CRY2）的转录因子复合物的一部分。 作为上游控制器，CLOCK基因/蛋白对昼夜节律调节的影响比其下游产物更大，下游产物的转录基本上在其控制之下。7
目前正在审查的研究发现，90 岁以上参与者的体重、胆固醇水平、情绪、认知和生活质量的差异与 CLOCK 基因的多态性有关。 众所周知，衰老往往会导致昼夜节律的变化，通常是一天中入睡时间提前、睡眠障碍加剧和睡眠时间减少，所有这些都受到生物钟基因的影响。8然而，昼夜节律紊乱对疾病和衰老的影响程度尚不清楚。 Pagliai 及其同事证实，在 CLOCK 基因的控制下，昼夜节律存在遗传变异，并且这与各种衰老状况有关。 例如，他们证实单核苷酸多态性（SNP）rs1801260与更好的睡眠模式和较低的肥胖风险相关。 （这与 AAG 和 GGC 单倍型特别相关。）更好的睡眠与更好的体重控制相关，这与睡眠不佳和体重增加相关的证据是一致的。9
时钟基因和血糖之间的关系是一个正在进行的研究领域，时钟基因表达的 24 小时夹带不仅与光/暗周期有关，而且与进食/禁食周期有关也越来越受到重视。10此外，大多数人类时钟基因在胰岛细胞中表达，它们通过调节有节律的胰岛素分泌背景来参与葡萄糖调节。11在这项研究中，GGC 单倍型与所有 3 种多态性的较低高血糖风险相关，而 rs1801260 和 rs11932595 中的其他 SNP 与较高的空腹血糖水平相关。 作者推测，“CLOCK 基因对外周器官葡萄糖代谢的影响可能是高血糖发生的一种机制。” 这证实了时钟基因参与 2 型糖尿病潜在病理生理学的证据。12,13
他们还证实，时钟基因，特别是 CLOCK 基因的多态性与血脂异常有关。 这并不奇怪。 人们早就知道循环脂质的固有节律性，最近有证据表明它受到时钟基因的控制。14与此一致的是，本研究表明较高的甘油三酯和 LDL 胆固醇与 rs4580704 中的 SNP 相关，并且单倍型 AAG 与高甘油三酯和较高的总胆固醇相关。 最终，时钟基因的变异可能至少部分地导致了胆固醇水平的明显家族倾向。
最后，CLOCK 基因多态性与认知功能和抑郁状态之间存在关联。 作者认为，就抑郁症和认知功能而言，不仅与生物钟基因对昼夜节律的调节有关，还与生物钟基因参与下丘脑-垂体-肾上腺应激反应有关。14例如，在这项研究中，SNP rs1801260 纯合子 (GG) 的人在老年抑郁量表上的得分较差。 然而，同一组人的时钟绘图得分更高，这表明他们有更好的手眼技能和抽象思维。 作者认为，具有这种 CLOCK 基因变异的个体的更好的时钟绘制以及抑郁状态的倾向可能是由于细胞对来自急性应激源的内源性糖皮质激素的敏感性增加。
在这项研究中，通过各种客观和主观参数测量的衰老质量与老年人群中 CLOCK 基因的变化有关。 这意味着时钟基因不仅调节 24 小时节律，而且还参与外周细胞对该节律变化的反应。
无论我们患者的时钟基因的潜在 SNP 或单倍型如何，阐明这些基因如何使我们与行星 24 小时生物节律同步的正在进行的工作应该提醒我们所有人在评估一个人的健康状况时回顾过去。 无论为什么要对特定患者进行研究，在不使昼夜节律正常化的情况下，即使不是不可能，也很难完全纠正潜在的病理生理学，而昼夜节律始终以适当的睡眠周期为基础。