Suche
Mein Konto
Den här artikeln är en del av 2018 års NMJ Oncology Special Issue. Ladda ner hela numret.
Relation
Pagliai G, Sofi F, Dinu M, et al. CLOCK-genpolymorfismer och kvaliteten på åldrande i en kohort av icke-agenarianer - MUGELLO-studien.Vetenskaplig rep. 2019;9(1):1472.
Förslag
Prospektiv observationskohort av en pågående epidemiologisk studie
Mål
För att hitta samband mellan genotyper av CLOCK-genen och kvaliteten på åldrandet
Deltagare
Alla deltagare (n=356; 237 kvinnor, 99 män) var mellan 86 och 106 år och bodde i eller nära Mugello-regionen i Toscana, Italien. Alla deltog i MUGELLO-studien, en pågående epidemiologisk studie som undersöker många parametrar för åldrande för att mäta samband med livskvalitet.
Studieresultatmått
Alla deltagare genomgick genotypning för 3 polymorfismer av CLOCK-genen (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Data samlades in genom hem-/vårdhemsbesök under vilka blod togs och objektiva parametrar (dvs blodtryck, vikt, midjemått, längd) bedömdes och BMI beräknades. Objektiva mått på kognitiv funktion inkluderade Mini-Mental Status Exam och Clock Drawing Test. De grundläggande aktiviteterna i det dagliga livet utvärderades också. Laboratoriemätningar inkluderade en kolesterolpanel och fasteglukos.
Frågeformulär användes för att bedöma sömn, humör och kost. Sömnen spårades av ett frågeformulär, Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), och en SenseWear-armbandskalorimeter användes för att objektivt bedöma sömnmönster (bärs under 1 vecka av studien). En kort form av Geriatric Depression Scale (GDS) användes för att identifiera möjlig depression. Mediterranean Diet Score (MDS) användes för att mäta efterlevnad av medelhavsdieten.
Viktiga insikter
I denna äldre population fanns det ett samband mellan CLOCK-genpolymorfismer och vikt, glykemi, kolesterol med låg densitet lipoprotein (LDL) och triglycerider. Dessutom fanns det signifikanta samband mellan individuella polymorfismer (och olika haplotyper) med kognitiv försämring, depressivt tillstånd och kostkvalitet.
Författarna postulerar att alla uppmätta parametrar – kolesterolnivåer, viktökning, kognitiv funktion och kostvanor – delvis regleras av dygnsrytmer. De antar att polymorfismer i CLOCK-genen åtminstone delvis kan vara ansvarig för skillnader i livskvalitet och hälsostatus för icke-agenarianer.
Övningskonsekvenser
Detta är den första studien för att undersöka polymorfismer i CLOCK-genen i förhållande till kvaliteten på åldrandet i en äldre befolkning. Hittills har variationer i klockgenens uttryck på grund av skiftarbete, sömnbrist, ljus på natten, åldrandet i sig och genetiska variationer i CLOCK-genen kopplats till fetma, typ 2-diabetes, humörstörningar, hjärt-kärlsjukdomar, psykiatriska störningar och olika cancerformer.1-4
Termen "klockgener" används för att beskriva "gener som är involverade i att upprätthålla den interna koordinationen av flera oscillatorer inom och mellan olika organsystem för att öka en organisms fysiska kondition och det mest effektiva svaret på periodiska miljöhändelser som dag/natt-cykeln."5Sådana oscillatorer förekommer i hela naturen, inklusive i bakterier, svampar, växter, insekter och däggdjur.6Förutom att vara närvarande i alla riken, finns klockgener i celler i nästan alla vävnader i kroppen, inklusive alla körtelvävnader, fettdepåer, benmärg, senor/ligament, hud och immunceller.
Störningar i normala dygnsrytmer, vanliga i denna population, kan vara associerade med tillstånd som är förknippade med specifika underliggande polymorfismer av CLOCK-genen.
Klockgener är de centrala spelarna i ett komplext system av endogen tidtagning som, även om de är meddragna av ljus från omgivningen, verkar oberoende av ljus för att oscillera kroppsfunktioner inom en 24-timmars biorytm. Platsen i den aktuella studien som granskas är CLOCK-genen, som står för Circadian Locomotor Output Cycle Kaput-genen, och det var en av de första klockgenerna som upptäcktes. Det kodar för motsvarande CLOCK-protein, som är en del av ett transkriptionsfaktorkomplex som styr två andra klockgentyper - periodgener (PER1, PER2, PER3) och kryptokromgener (CRY1, CRY2). Som en uppströmskontrollant har CLOCK-genen/proteinet en större inverkan på dygnsregleringen än dess nedströmsprodukter, vars transkription i huvudsak är under dess kontroll.7
Den aktuella studien som granskas fann att skillnader i vikt, kolesterolnivåer, humör, kognition och livskvalitet var associerade med polymorfismer i CLOCK-genen hos deltagare över 90 år. Det är känt att åldrande ofta leder till förändringar i dygnsrytmen, vanligtvis en tidigare tid på dygnet för att somna, större sömnstörningar och minskad sömntid, som alla påverkas av klockgener.8Hur mycket dygnsstörningar som bidrar till sjukdom och åldrande är dock inte väl förstått. Pagliai och kollegor bekräftade att det finns genetisk variation i dygnsrytmer under kontroll av CLOCK-genen och att detta är förknippat med olika åldrandeförhållanden. Till exempel bekräftade de att singelnukleotidpolymorfismen (SNP) rs1801260 är associerad med bättre sömnmönster och en lägre risk för fetma. (Detta har specifikt kopplats till AAG- och GGC-haplotyperna.) Att bättre sömn korrelerar med bättre viktkontroll överensstämmer med bevis som kopplar ihop dålig sömn och viktökning.9
Förhållandet mellan klockgener och blodsocker är ett område av pågående studier, med 24-timmars indragningen av klockgenuttryck inte bara till ljusa/mörka cykler utan också till matnings-/fastacykler som alltmer uppskattas.10Dessutom uttrycks de flesta mänskliga klockgener i pankreatiska öceller, där de deltar i glukosregleringen genom att reglera en bakgrund av rytmisk insulinsekretion.11I denna studie var GGC-haplotypen associerad med en lägre risk för hyperglykemi för alla tre polymorfismer, medan andra SNP: er i rs1801260 och rs11932595 var associerade med högre fasteglukosnivåer. Författarna postulerade att "effekterna av CLOCK-genen på glukosmetabolism i perifera organ kan vara en mekanism involverad i utvecklingen av hyperglykemi." Detta bekräftar bevisen för inblandning av klockgener i den underliggande patofysiologin vid typ 2-diabetes.12,13
De bekräftade också att polymorfismer i klockgener och särskilt i CLOCK-genen är associerade med dyslipidemi. Detta är inte förvånande. Den inneboende rytmiciteten hos cirkulerande lipider har varit känd under en tid, och nyligen finns det bevis för att den är under kontroll av klockgener.14I enlighet med detta visade denna studie att högre triglycerider och LDL-kolesterol var associerade med en SNP i rs4580704 och att haplotyp AAG var associerad med höga triglycerider och högre totalkolesterol. I slutändan kan variationer i klockgener vara åtminstone delvis ansvariga för den uppenbara familjära dispositionen av kolesterolnivåer.
Slutligen fanns det samband mellan CLOCK-genpolymorfismer och kognitiv funktion och depressivt tillstånd. Författarna menar att när det gäller depression och kognitiv funktion handlar det inte bara om reglering av dygnsrytmer av klockgener, utan också om inblandning av klockgener i hypotalamus-hypofys-binjure-stressresponsen.14Till exempel, i denna studie hade de som var homozygota (GG) för SNP rs1801260 sämre poäng på den geriatriska depressionsskalan. Men samma kohort hade bättre klockritningsresultat, vilket tyder på bättre hand-öga-färdigheter och abstrakt tänkande. Författarna föreslår att bättre klockteckning samt en tendens till depressiva tillstånd hos individer med denna variation i CLOCK-genen kan bero på ökad cellulär känslighet för endogena glukokortikoider från akuta stressorer.
I denna studie var kvaliteten på åldrandet, mätt med olika objektiva och subjektiva parametrar, associerad med variationer i CLOCK-genen i en äldre befolkning. Detta innebär att klockgener inte bara reglerar 24-timmarsrytmen utan också är involverade i perifera cellsvar på förändringar i denna rytm.
Oavsett de underliggande SNP:erna eller haplotyperna av klockgener hos våra patienter, bör det pågående arbetet med att belysa hur dessa gener håller oss i synk med en planetarisk 24-timmars biorytm påminna oss alla om att se tillbaka när vi bedömer en persons hälsa. Oavsett varför en viss patient studeras kommer det att vara svårt, för att inte säga omöjligt, att helt korrigera den underliggande patofysiologin utan att normalisera deras dygnsrytm, som alltid är förankrad av en ordentlig sömncykel.