Urni geni in staranje pri starejših

Ta članek je del posebne izdaje NMJ Oncology za leto 2018. Prenesite celotno številko.

Razmerje

Pagliai G, Sofi F, Dinu M, et al. Polimorfizmi gena CLOCK in kakovost staranja v kohorti nestarih - študija MUGELLO.znanstveni predstavnik. 2019;9(1):1472.

Osnutek

Prospektivna opazovalna kohorta tekoče epidemiološke študije

Cilj

Poiskati povezave med genotipi gena CLOCK in kakovostjo staranja

Udeleženec

Vsi udeleženci (n = 356; 237 žensk, 99 moških) so bili stari med 86 in 106 let in so živeli v regiji Mugello v Toskani v Italiji ali blizu nje. Vsi so sodelovali v študiji MUGELLO, tekoči epidemiološki študiji, ki preučuje številne parametre staranja za merjenje povezav s kakovostjo življenja.

Meritve rezultatov študije

Vsi udeleženci so bili podvrženi genotipizaciji 3 polimorfizmov gena CLOCK (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Podatki so bili zbrani z obiski na domu/domu za ostarele, med katerimi je bila odvzeta kri in ocenjeni objektivni parametri (tj. krvni tlak, teža, obseg pasu, višina) in izračunan ITM. Objektivna merila kognitivnih funkcij so vključevala Mini-Mental Status Exam in Clock Drawing Test. Ocenjene so bile tudi osnovne dejavnosti vsakodnevnega življenja. Laboratorijske meritve so vključevale ploščo holesterola in glukoze na tešče.

Z vprašalniki so ocenili spanje, razpoloženje in prehrano. Spanje so spremljali z vprašalnikom, Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), za objektivno oceno vzorcev spanja pa so uporabili kalorimeter zapestnice SenseWear (nošen 1 teden študije). Za prepoznavanje morebitne depresije je bila uporabljena kratka oblika Geriatric Depression Scale (GDS). Ocena sredozemske prehrane (MDS) je bila uporabljena za merjenje spoštovanja sredozemske prehrane.

Ključni vpogledi

Pri tej starejši populaciji je obstajala povezava med polimorfizmi gena CLOCK in težo, glikemijo, holesterolom lipoproteinov nizke gostote (LDL) in trigliceridi. Poleg tega so obstajale pomembne povezave posameznih polimorfizmov (in različnih haplotipov) s kognitivnim upadom, depresivnim stanjem in kakovostjo prehrane.

Avtorji domnevajo, da so vsi izmerjeni parametri - ravni holesterola, povečanje telesne mase, kognitivne funkcije in prehranjevalne navade - delno regulirani s cirkadianimi ritmi. Domnevajo, da so lahko polimorfizmi v genu CLOCK vsaj delno odgovorni za razlike v kakovosti življenja in zdravstvenem stanju nestarih.

Posledice prakse

To je prva študija, ki preučuje polimorfizme v genu CLOCK v povezavi s kakovostjo staranja pri starejši populaciji. Do danes so variacije v izražanju gena CLOCK zaradi izmenskega dela, pomanjkanja spanja, nočne svetlobe, samega staranja in genetskih variacij v genu CLOCK povezovali z debelostjo, sladkorno boleznijo tipa 2, motnjami razpoloženja, srčno-žilnimi boleznimi, psihiatričnimi motnjami in različnimi vrstami raka.^1-4

Izraz "urni geni" se uporablja za opis "genov, ki sodelujejo pri vzdrževanju notranje koordinacije več oscilatorjev znotraj in med različnimi organskimi sistemi za povečanje telesne pripravljenosti organizma in najučinkovitejši odziv na občasne okoljske dogodke, kot je cikel dan/noč."⁵Takšni oscilatorji se pojavljajo v vsej naravi, vključno z bakterijami, glivami, rastlinami, žuželkami in sesalci.⁶Poleg tega, da so geni za uro prisotni v vseh kraljestvih, jih najdemo v celicah v skoraj vseh telesnih tkivih, vključno z vsemi žleznimi tkivi, zalogami maščobe, kostnim mozgom, kitami/vezmi, kožo in imunskimi celicami.

Motnje v normalnih cirkadianih ritmih, pogoste pri tej populaciji, so lahko povezane s stanji, povezanimi s specifičnimi osnovnimi polimorfizmi gena CLOCK.

Urni geni so osrednji akterji v kompleksnem sistemu endogenega merjenja časa, ki, čeprav jih privlači svetloba iz okolja, delujejo neodvisno od svetlobe in oscilirajo telesne funkcije znotraj 24-urnega bioritma. Lokus v trenutni študiji, ki se pregleduje, je gen CLOCK, ki pomeni cirkadiani lokomotorni izhodni cikel Kaput gen, in je bil eden prvih odkritih genov ure. Kodira ustrezen protein CLOCK, ki je del kompleksa transkripcijskih faktorjev, ki nadzoruje dva druga tipa genov za uro – periodične gene (PER1, PER2, PER3) in kriptokromne gene (CRY1, CRY2). Kot zgornji krmilnik ima gen/protein CLOCK večji vpliv na cirkadiano regulacijo kot njegovi nadaljnji produkti, katerih transkripcija je v bistvu pod njegovim nadzorom.⁷

Trenutna študija, ki jo pregledujemo, je pokazala, da so bile razlike v teži, ravni holesterola, razpoloženju, kogniciji in kakovosti življenja povezane s polimorfizmi v genu CLOCK pri udeležencih, starejših od 90 let. Znano je, da staranje pogosto povzroči spremembe v cirkadianih ritmih, običajno zgodnejši čas dneva za spanje, večje motnje spanja in krajši čas spanja, na vse pa vplivajo geni ure.⁸Koliko cirkadianih motenj prispeva k boleznim in staranju, pa ni dobro razumljeno. Pagliai in sodelavci so potrdili, da obstajajo genetske variacije v cirkadianih ritmih pod nadzorom gena CLOCK in da je to povezano z različnimi pogoji staranja. Na primer, potrdili so, da je polimorfizem enega nukleotida (SNP) rs1801260 povezan z boljšimi vzorci spanja in manjšim tveganjem za debelost. (To je bilo posebej povezano s haplotipoma AAG in GGC.) Da je boljši spanec povezan z boljšim nadzorom telesne teže, je skladno z dokazi, ki povezujejo slab spanec in povečanje telesne mase.⁹

Razmerje med geni za uro in glukozo v krvi je področje, ki še poteka, pri čemer se vse bolj ceni 24-urna vključitev izražanja gena za uro ne le v cikle svetlobe/teme, ampak tudi v cikle hranjenja/posta.¹⁰Poleg tega se večina genov človeške ure izraža v celicah otočkov trebušne slinavke, kjer sodelujejo pri uravnavanju glukoze z uravnavanjem ozadja ritmičnega izločanja insulina.¹¹V tej študiji je bil haplotip GGC povezan z manjšim tveganjem za hiperglikemijo za vse 3 polimorfizme, medtem ko so bili drugi SNP-ji v rs1801260 in rs11932595 povezani z višjimi ravnmi glukoze na tešče. Avtorji so domnevali, da so "učinki gena CLOCK na metabolizem glukoze v perifernih organih lahko mehanizem, ki sodeluje pri razvoju hiperglikemije." To potrjuje dokaze o vpletenosti urnih genov v osnovno patofiziologijo sladkorne bolezni tipa 2.^12,13

Potrdili so tudi, da so polimorfizmi v genih ure in zlasti v genu CLOCK povezani z dislipidemijo. To ni presenetljivo. Inherentna ritmičnost krožečih lipidov je znana že nekaj časa, pred kratkim pa obstajajo dokazi, da je pod nadzorom urnih genov.¹⁴V skladu s tem je ta študija pokazala, da so bili višji trigliceridi in holesterol LDL povezani s SNP v rs4580704 in da je bil haplotip AAG povezan z visokimi trigliceridi in višjim skupnim holesterolom. Navsezadnje so lahko razlike v genih ure vsaj delno odgovorne za očitno družinsko razporeditev ravni holesterola.

Končno so obstajale povezave med polimorfizmi gena CLOCK in kognitivno funkcijo ter depresivnim stanjem. Avtorji domnevajo, da pri depresiji in kognitivni funkciji ne gre le za regulacijo cirkadianih ritmov z geni za uro, temveč tudi za vpletenost genov za uro v hipotalamo-hipofizno-nadledvični stresni odziv.¹⁴Na primer, v tej študiji so imeli tisti, ki so bili homozigoti (GG) za SNP rs1801260, slabše rezultate na lestvici geriatrične depresije. Vendar pa je ista kohorta imela boljše rezultate pri risanju ure, kar kaže na boljše spretnosti roke in oči ter abstraktno razmišljanje. Avtorji menijo, da je lahko boljše risanje ure kot tudi nagnjenost k depresivnim stanjem pri posameznikih s to variacijo v genu CLOCK posledica povečane celične občutljivosti na endogene glukokortikoide zaradi akutnih stresorjev.

V tej študiji je bila kakovost staranja, merjena z različnimi objektivnimi in subjektivnimi parametri, povezana z variacijami v genu CLOCK pri starejši populaciji. To pomeni, da geni ure ne samo uravnavajo 24-urni ritem, temveč so vključeni tudi v odzive perifernih celic na spremembe v tem ritmu.

Ne glede na osnovne SNP-je ali haplotipe urnih genov pri naših pacientih bi nas moralo tekoče delo za pojasnitev, kako nas ti geni ohranjajo v sinhronizaciji s planetarnim 24-urnim bioritmom, vse opomniti, da se ozremo nazaj, ko ocenjujemo zdravje osebe. Ne glede na to, zakaj določenega bolnika preučujemo, bo težko, če ne celo nemogoče, v celoti popraviti osnovno patofiziologijo, ne da bi normalizirali njegov cirkadiani ritem, ki je vedno zasidran s pravilnim ciklusom spanja.