Suche
Mein Konto
Tento článok je súčasťou špeciálneho vydania onkológie NMJ 2018. Stiahnite si celé vydanie.
Vzťah
Pagliai G, Sofi F, Dinu M a kol. Polymorfizmy génu CLOCK a kvalita starnutia v kohorte negeneračných jedincov - štúdia MUGELLO.vedecká rep. 2019; 9 (1): 1472.
Návrh
Prospektívna pozorovacia kohorta prebiehajúcej epidemiologickej štúdie
Cieľ
Nájsť asociácie medzi genotypmi génu CLOCK a kvalitou starnutia
Účastník
Všetci účastníci (n=356; 237 žien, 99 mužov) boli vo veku 86 až 106 rokov a žili v regióne Mugello v Toskánsku v Taliansku alebo v jeho blízkosti. Všetci sa zúčastnili na štúdii MUGELLO, prebiehajúcej epidemiologickej štúdii, ktorá skúma mnohé parametre starnutia, aby merala asociácie s kvalitou života.
Miery výsledkov štúdie
Všetci účastníci podstúpili genotypizáciu na 3 polymorfizmy génu CLOCK (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Údaje sa zbierali prostredníctvom návštev doma/domov ošetrovateľskej starostlivosti, počas ktorých sa odoberala krv a hodnotili sa objektívne parametre (tj krvný tlak, hmotnosť, obvod pása, výška) a vypočítal sa BMI. Objektívne merania kognitívnych funkcií zahŕňali Mini-Mental Status Exam a Clock Drawing Test. Hodnotili sa aj základné činnosti každodenného života. Laboratórne merania zahŕňali panel cholesterolu a glukózu nalačno.
Na hodnotenie spánku, nálady a stravovania sa použili dotazníky. Spánok bol sledovaný dotazníkom Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) a na objektívne hodnotenie spánkových vzorcov bol použitý náramkový kalorimeter SenseWear (nosený 1 týždeň štúdie). Na identifikáciu možnej depresie sa použila krátka forma škály geriatrickej depresie (GDS). Stredomorské stravovacie skóre (MDS) sa použilo na meranie dodržiavania stredomorskej stravy.
Kľúčové poznatky
V tejto staršej populácii existovala súvislosť medzi polymorfizmami génu CLOCK a hmotnosťou, glykémiou, cholesterolom lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) a triglyceridmi. Okrem toho existovali významné asociácie jednotlivých polymorfizmov (a rôznych haplotypov) s kognitívnym poklesom, depresívnym stavom a kvalitou stravy.
Autori predpokladajú, že všetky merané parametre – hladina cholesterolu, prírastok hmotnosti, kognitívne funkcie a stravovacie návyky – sú čiastočne regulované cirkadiánnymi rytmami. Predpokladajú, že polymorfizmy v géne CLOCK môžu byť prinajmenšom čiastočne zodpovedné za rozdiely v kvalite života a zdravotnom stave neagenárov.
Praktické dôsledky
Toto je prvá štúdia, ktorá skúma polymorfizmy v géne CLOCK vo vzťahu ku kvalite starnutia u staršej populácie. Zmeny v expresii hodinového génu v dôsledku práce na zmeny, nedostatku spánku, svetla v noci, samotného starnutia a genetických variácií v géne CLOCK sú doteraz spojené s obezitou, cukrovkou 2. typu, poruchami nálady, kardiovaskulárnymi chorobami, psychickými poruchami a rôznymi druhmi rakoviny.1-4
Termín „hodinové gény“ sa používa na opis „génov podieľajúcich sa na udržiavaní vnútornej koordinácie viacerých oscilátorov v rámci rôznych orgánových systémov a medzi nimi s cieľom zvýšiť fyzickú zdatnosť organizmu a čo najefektívnejšiu reakciu na periodické environmentálne udalosti, ako je cyklus deň/noc“.5Takéto oscilátory sa vyskytujú v celej prírode, vrátane baktérií, húb, rastlín, hmyzu a cicavcov.6Okrem toho, že sú prítomné vo všetkých kráľovstvách, hodinové gény sa nachádzajú v bunkách takmer vo všetkých tkanivách tela, vrátane všetkých tkanív žliaz, tukových zásob, kostnej drene, šliach/väzov, kože a imunitných buniek.
Poruchy normálnych cirkadiánnych rytmov, bežné v tejto populácii, môžu byť spojené so stavmi spojenými so špecifickými základnými polymorfizmami génu CLOCK.
Gény hodín sú ústrednými hráčmi v zložitom systéme endogénneho merania času, ktorý, aj keď je strhávaný svetlom z prostredia, pôsobí nezávisle od svetla na osciláciu telesných funkcií v rámci 24-hodinového biorytmu. Lokus v súčasnej skúmanej štúdii je gén CLOCK, čo znamená gén Kaput Circadian Locomotor Output Cycle, a bol to jeden z prvých objavených génov hodín. Kóduje zodpovedajúci proteín CLOCK, ktorý je súčasťou komplexu transkripčných faktorov, ktorý riadi dva ďalšie typy hodinových génov - periódové gény (PER1, PER2, PER3) a kryptochrómové gény (CRY1, CRY2). Ako upstream regulátor má CLOCK gén/proteín väčší vplyv na cirkadiánnu reguláciu ako jeho downstream produkty, ktorých transkripcia je v podstate pod jeho kontrolou.7
Súčasná skúmaná štúdia zistila, že rozdiely v hmotnosti, hladinách cholesterolu, nálade, kognícii a kvalite života boli spojené s polymorfizmami v géne CLOCK u účastníkov starších ako 90 rokov. Je známe, že starnutie často vedie k zmenám cirkadiánnych rytmov, zvyčajne k skoršiemu dennému času na zaspávanie, väčším poruchám spánku a skráteniu času spánku, pričom všetky tieto zmeny sú ovplyvnené hodinovými génmi.8Nie je však dobre pochopené, do akej miery narušenie cirkadiánneho dňa prispieva k chorobám a starnutiu. Pagliai a kolegovia potvrdili, že existuje genetická variácia v cirkadiánnych rytmoch pod kontrolou génu CLOCK a že to súvisí s rôznymi podmienkami starnutia. Napríklad potvrdili, že jednonukleotidový polymorfizmus (SNP) rs1801260 je spojený s lepším spánkovým režimom a nižším rizikom obezity. (Toto bolo špecificky spojené s haplotypmi AAG a GGC.) To, že lepší spánok koreluje s lepšou kontrolou hmotnosti, je v súlade s dôkazmi spájajúcimi zlý spánok a prírastok hmotnosti.9
Vzťah medzi hodinovými génmi a glukózou v krvi je oblasťou prebiehajúcej štúdie, pričom 24-hodinové strhávanie expresie hodinového génu nielen do cyklov svetlo/tma, ale aj do cyklov kŕmenia/pôstu sa čoraz viac oceňuje.10Okrem toho je väčšina ľudských hodinových génov exprimovaná v bunkách ostrovčekov pankreasu, kde sa podieľajú na regulácii glukózy reguláciou pozadia rytmickej sekrécie inzulínu.11V tejto štúdii bol haplotyp GGC spojený s nižším rizikom hyperglykémie pre všetky 3 polymorfizmy, zatiaľ čo iné SNP v rs1801260 a rs11932595 boli spojené s vyššími hladinami glukózy nalačno. Autori predpokladali, že „účinky génu CLOCK na metabolizmus glukózy v periférnych orgánoch môžu byť mechanizmom zapojeným do rozvoja hyperglykémie“. To potvrdzuje dôkaz o účasti hodinových génov v základnej patofyziológii diabetu 2. typu.12,13
Potvrdili tiež, že polymorfizmy v hodinových génoch a najmä v géne CLOCK sú spojené s dyslipidémiou. To nie je prekvapujúce. Vlastná rytmickosť cirkulujúcich lipidov je už nejaký čas známa a nedávno existujú dôkazy, že je pod kontrolou hodinových génov.14V súlade s tým táto štúdia ukázala, že vyššie triglyceridy a LDL cholesterol boli spojené s SNP v rs4580704 a že haplotyp AAG bol spojený s vysokými triglyceridmi a vyšším celkovým cholesterolom. V konečnom dôsledku môžu byť variácie v hodinových génoch aspoň čiastočne zodpovedné za zjavnú rodinnú dispozíciu hladín cholesterolu.
Nakoniec existovali asociácie medzi polymorfizmami génu CLOCK a kognitívnymi funkciami a depresívnym stavom. Autori naznačujú, že v prípade depresie a kognitívnych funkcií nejde len o reguláciu cirkadiánnych rytmov hodinovými génmi, ale aj o zapojenie hodinových génov do hypotalamo-hypofýzo-nadobličkovej stresovej reakcie.14Napríklad v tejto štúdii tí, ktorí boli homozygotní (GG) pre SNP rs1801260, mali horšie skóre na stupnici geriatrickej depresie. Tá istá kohorta však mala lepšie skóre v kreslení hodín, čo naznačuje lepšie zručnosti ruka-oko a abstraktné myslenie. Autori naznačujú, že lepšia kresba hodín, ako aj tendencia k depresívnym stavom u jedincov s touto variáciou v géne CLOCK môžu byť spôsobené zvýšenou bunkovou citlivosťou na endogénne glukokortikoidy z akútnych stresorov.
V tejto štúdii bola kvalita starnutia, meraná rôznymi objektívnymi a subjektívnymi parametrami, spojená s variáciami v géne CLOCK u staršej populácie. To znamená, že hodinové gény nielen regulujú 24-hodinový rytmus, ale podieľajú sa aj na reakciách periférnych buniek na zmeny tohto rytmu.
Bez ohľadu na základné SNP alebo haplotypy hodinových génov u našich pacientov, prebiehajúca práca na objasnení toho, ako nás tieto gény udržiavajú v synchronizácii s planetárnym 24-hodinovým biorytmom, by nám všetkým mala pripomenúť, aby sme sa pri hodnotení zdravia človeka obzreli späť. Bez ohľadu na to, prečo je konkrétny pacient skúmaný, bude ťažké, ak nie nemožné, úplne opraviť základnú patofyziológiu bez normalizácie ich cirkadiánneho rytmu, ktorý je vždy ukotvený v správnom spánkovom cykle.