Suche
Mein Konto
Acest articol face parte din numărul special de oncologie NMJ 2018. Descărcați problema completă.
Raport
Pagliai G, Sofi F, Dinu M, et al. Polimorfismele genei CLOCK și calitatea îmbătrânirii într-o cohortă de nonagenari - Studiul MUGELLO.Rep științific. 2019;9(1):1472.
Proiect
Cohorta observațională prospectivă a unui studiu epidemiologic în curs
Obiectiv
Pentru a găsi asocieri între genotipurile genei CLOCK și calitatea îmbătrânirii
Participant
Toți participanții (n=356; 237 femei, 99 bărbați) aveau între 86 și 106 de ani și locuiau în sau în apropierea regiunii Mugello din Toscana, Italia. Toți au participat la studiul MUGELLO, un studiu epidemiologic în curs care examinează mulți parametri ai îmbătrânirii pentru a măsura asocierile cu calitatea vieții.
Măsuri ale rezultatelor studiului
Toți participanții au fost supuși genotipării pentru 3 polimorfisme ale genei CLOCK (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Datele au fost colectate prin vizite la domiciliu/azilul de bătrâni în timpul cărora s-a extras sânge și s-au evaluat parametrii obiectivi (adică, tensiunea arterială, greutatea, circumferința taliei, înălțimea) și s-a calculat IMC. Măsurile obiective ale funcției cognitive au inclus examenul de mini-stare mentală și testul de desen al ceasului. Au fost evaluate și activitățile de bază ale vieții de zi cu zi. Măsurătorile de laborator au inclus un panou de colesterol și glucoză a jeun.
Chestionarele au fost folosite pentru a evalua somnul, starea de spirit și dieta. Somnul a fost urmărit printr-un chestionar, Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) și a fost folosit un calorimetru de brățară SenseWear pentru a evalua în mod obiectiv modelele de somn (purtat timp de 1 săptămână de studiu). O formă scurtă a Scalei depresiei geriatrice (GDS) a fost utilizată pentru a identifica o posibilă depresie. Scorul dietei mediteraneene (MDS) a fost utilizat pentru a măsura aderarea la dieta mediteraneană.
Informații cheie
La această populație mai în vârstă, a existat o asociere între polimorfismele genei CLOCK și greutate, glicemie, colesterolul cu lipoproteine cu densitate scăzută (LDL) și trigliceride. În plus, au existat asocieri semnificative ale polimorfismelor individuale (și diferite haplotipuri) cu declinul cognitiv, starea depresivă și calitatea dietei.
Autorii postulează că toți parametrii măsurați - nivelul de colesterol, creșterea în greutate, funcția cognitivă și obiceiurile alimentare - sunt parțial reglați de ritmurile circadiene. Ei presupun că polimorfismele din gena CLOCK pot fi cel puțin parțial responsabile pentru diferențele în calitatea vieții și starea de sănătate a nonagenariilor.
Implicații în practică
Acesta este primul studiu care examinează polimorfismele din gena CLOCK în relație cu calitatea îmbătrânirii la o populație mai în vârstă. Până în prezent, variațiile în expresia genei ceas din cauza muncii în schimburi, privarea de somn, lumina pe timp de noapte, îmbătrânirea în sine și variațiile genetice ale genei CLOCK au fost legate de obezitate, diabet de tip 2, tulburări de dispoziție, boli cardiovasculare, tulburări psihiatrice și diferite tipuri de cancer.1-4
Termenul „gene de ceas” este folosit pentru a descrie „genele implicate în menținerea coordonării interne a mai multor oscilatori în și între diferite sisteme de organe pentru a crește capacitatea fizică a unui organism și cel mai eficient răspuns la evenimentele periodice din mediu, cum ar fi ciclul zi/noapte”.5Astfel de oscilatori apar în întreaga natură, inclusiv în bacterii, ciuperci, plante, insecte și mamifere.6Pe lângă faptul că sunt prezente în toate regnurile, genele ceas se găsesc în celule în aproape toate țesuturile corpului, inclusiv în toate țesuturile glandulare, depozitele de grăsime, măduva osoasă, tendoanele/ligamentele, pielea și celulele imune.
Tulburări ale ritmurilor circadiene normale, frecvente în această populație, pot fi asociate cu afecțiuni asociate cu polimorfisme specifice de bază ale genei CLOCK.
Genele ceasului sunt actorii centrali într-un sistem complex de cronometrare endogen care, deși antrenat de lumina din mediu, acționează independent de lumină pentru a oscila funcțiile corpului într-un bioritm de 24 de ore. Locul din studiul curent care este revizuit este gena CLOCK, care reprezintă gena Kaput a ciclului de ieșire al locomotorului circadian și a fost una dintre primele gene ceas descoperite. Codifică proteina CLOCK corespunzătoare, care face parte dintr-un complex de factor de transcripție care controlează alte două tipuri de gene de ceas - genele de perioadă (PER1, PER2, PER3) și genele criptocrom (CRY1, CRY2). Ca controler în amonte, gena/proteina CLOCK are un impact mai mare asupra reglării circadiane decât produsele sale din aval, a căror transcripție este în esență sub controlul său.7
Studiul actual analizat a constatat că diferențele de greutate, nivelurile de colesterol, starea de spirit, cogniția și calitatea vieții au fost asociate cu polimorfisme ale genei CLOCK la participanții cu vârsta peste 90 de ani. Se știe că îmbătrânirea duce adesea la modificări ale ritmurilor circadiene, de obicei un moment mai devreme al zilei pentru a adormi, tulburări de somn mai mari și timp de somn redus, toate acestea fiind influențate de genele ceasului.8Cu toate acestea, cât de mult contribuie perturbarea circadiană la boală și îmbătrânire nu este bine înțeles. Pagliai și colegii săi au confirmat că există o variație genetică în ritmurile circadiene sub controlul genei CLOCK și că aceasta este asociată cu diferite condiții de îmbătrânire. De exemplu, ei au confirmat că polimorfismul unic de nucleotide (SNP) rs1801260 este asociat cu modele de somn mai bune și un risc mai scăzut de obezitate. (Acest lucru a fost legat în mod specific de haplotipurile AAG și GGC.) Faptul că un somn mai bun se corelează cu un control mai bun al greutății este în concordanță cu dovezile care leagă somnul slab și creșterea în greutate.9
Relația dintre genele ceasului și glicemia este un domeniu de studiu în curs de desfășurare, cu antrenarea de 24 de ore a expresiei genei ceasului nu numai la ciclurile de lumină/întuneric, ci și la ciclurile de hrănire/post fiind din ce în ce mai apreciată.10În plus, majoritatea genelor de ceas umane sunt exprimate în celulele insulelor pancreatice, unde participă la reglarea glucozei prin reglarea unui fond de secreție ritmică de insulină.11În acest studiu, haplotipul GGC a fost asociat cu un risc mai scăzut de hiperglicemie pentru toate cele 3 polimorfisme, în timp ce alte SNP din rs1801260 și rs11932595 au fost asociate cu niveluri mai ridicate de glucoză a jeun. Autorii au postulat că „efectele genei CLOCK asupra metabolismului glucozei în organele periferice pot fi un mecanism implicat în dezvoltarea hiperglicemiei”. Acest lucru confirmă dovezile pentru implicarea genelor ceas în patofiziologia de bază în diabetul de tip 2.12,13
Ei au confirmat, de asemenea, că polimorfismele din genele ceasului și în special din gena CLOCK sunt asociate cu dislipidemie. Acest lucru nu este surprinzător. Ritmicitatea inerentă a lipidelor circulante este cunoscută de ceva timp, iar recent există dovezi că se află sub controlul genelor ceas.14În concordanță cu aceasta, acest studiu a arătat că trigliceridele mai mari și colesterolul LDL au fost asociate cu un SNP în rs4580704 și că haplotipul AAG a fost asociat cu trigliceridele ridicate și colesterolul total mai mare. În cele din urmă, variațiile în genele ceasului pot fi cel puțin parțial responsabile pentru dispoziția familială aparentă a nivelurilor de colesterol.
În cele din urmă, au existat asocieri între polimorfismele genei CLOCK și funcția cognitivă și starea depresivă. Autorii sugerează că, în cazul depresiei și al funcției cognitive, nu este vorba doar de reglarea ritmurilor circadiene de către genele ceasului, ci și de implicarea genelor de ceas în răspunsul la stres hipotalamo-hipofizo-suprarenal.14De exemplu, în acest studiu, cei care au fost homozigoți (GG) pentru SNP rs1801260 au avut scoruri mai slabe pe scala depresiei geriatrice. Cu toate acestea, aceeași cohortă a avut scoruri mai bune pentru desenarea ceasului, sugerând abilități mai bune pentru ochi și o gândire abstractă. Autorii sugerează că un ceas mai bun, precum și o tendință la stări depresive la persoanele cu această variație a genei CLOCK se poate datora sensibilității celulare crescute la glucocorticoizii endogeni de la factorii de stres acut.
În acest studiu, calitatea îmbătrânirii, măsurată prin diverși parametri obiectivi și subiectivi, a fost asociată cu variații ale genei CLOCK la o populație mai în vârstă. Acest lucru implică faptul că genele de ceas nu numai că reglează ritmul de 24 de ore, dar sunt și implicate în răspunsurile celulelor periferice la modificările acestui ritm.
Indiferent de SNP-urile sau haplotipurile de gene de ceas la pacienții noștri, munca în curs de elucidare a modului în care aceste gene ne mențin în sincronizare cu un bioritm planetar de 24 de ore ar trebui să ne reamintească tuturor să privim înapoi atunci când evaluăm sănătatea unei persoane. Indiferent de motivul pentru care un anumit pacient este studiat, va fi dificil, dacă nu imposibil, să corectăm pe deplin patofiziologia subiacentă fără a-și normaliza ritmul circadian, care este întotdeauna ancorat de un ciclu de somn adecvat.