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Este artigo faz parte da edição especial de oncologia do NMJ de 2018. Baixe a edição completa.
Relação
Pagliai G, Sofi F, Dinu M, et al. Polimorfismos do gene CLOCK e qualidade do envelhecimento em uma coorte de nonagenários - O estudo MUGELLO.Representante Científico. 2019;9(1):1472.
Rascunho
Coorte observacional prospectiva de um estudo epidemiológico em andamento
Objetivo
Encontrar associações entre genótipos do gene CLOCK e a qualidade do envelhecimento
Participante
Todos os participantes (n = 356; 237 mulheres, 99 homens) tinham entre 86 e 106 anos e viviam na região de Mugello, na Toscana, Itália, ou perto dela. Todos participaram do estudo MUGELLO, um estudo epidemiológico em andamento que examina muitos parâmetros do envelhecimento para medir associações com a qualidade de vida.
Medidas de resultados do estudo
Todos os participantes foram submetidos à genotipagem para 3 polimorfismos do gene CLOCK (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Os dados foram coletados por meio de visitas domiciliares/lares de idosos, durante as quais foi coletado sangue e parâmetros objetivos (ou seja, pressão arterial, peso, circunferência da cintura, altura) foram avaliados e o IMC foi calculado. As medidas objetivas da função cognitiva incluíram o Mini-Exame do Estado Mental e o Teste do Desenho do Relógio. As atividades básicas da vida diária também foram avaliadas. As medidas laboratoriais incluíram painel de colesterol e glicemia de jejum.
Questionários foram utilizados para avaliar sono, humor e dieta. O sono foi monitorado por um questionário, o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI), e um calorímetro de pulseira SenseWear foi usado para avaliar objetivamente os padrões de sono (usado durante 1 semana do estudo). Uma versão abreviada da Escala de Depressão Geriátrica (GDS) foi utilizada para identificar possível depressão. O Mediterranean Diet Score (MDS) foi utilizado para medir a adesão à dieta mediterrânea.
Principais insights
Nesta população mais idosa, houve associação entre polimorfismos do gene CLOCK e peso, glicemia, colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e triglicerídeos. Além disso, houve associações significativas de polimorfismos individuais (e diferentes haplótipos) com declínio cognitivo, estado depressivo e qualidade da dieta.
Os autores postulam que todos os parâmetros medidos – níveis de colesterol, ganho de peso, função cognitiva e hábitos alimentares – são parcialmente regulados pelos ritmos circadianos. Eles levantam a hipótese de que os polimorfismos no gene CLOCK podem ser, pelo menos parcialmente, responsáveis pelas diferenças na qualidade de vida e no estado de saúde dos nonagenários.
Implicações práticas
Este é o primeiro estudo a examinar polimorfismos no gene CLOCK em relação à qualidade do envelhecimento em uma população idosa. Até à data, variações na expressão do gene do relógio devido ao trabalho por turnos, privação de sono, luz durante a noite, envelhecimento em si e variações genéticas no gene CLOCK têm sido associadas à obesidade, diabetes tipo 2, perturbações do humor, doenças cardiovasculares, perturbações psiquiátricas e vários cancros.1-4
O termo “genes de relógio” é usado para descrever “genes envolvidos na manutenção da coordenação interna de múltiplos osciladores dentro e entre diferentes sistemas de órgãos para aumentar a aptidão física de um organismo e a resposta mais eficiente a eventos ambientais periódicos, como o ciclo dia/noite”.5Tais osciladores ocorrem em toda a natureza, inclusive em bactérias, fungos, plantas, insetos e mamíferos.6Além de estarem presentes em todos os reinos, os genes do relógio são encontrados em células de quase todos os tecidos do corpo, incluindo todos os tecidos glandulares, depósitos de gordura, medula óssea, tendões/ligamentos, pele e células imunológicas.
Distúrbios nos ritmos circadianos normais, comuns nesta população, podem estar associados a condições associadas a polimorfismos subjacentes específicos do gene CLOCK.
Os genes do relógio são os intervenientes centrais num sistema complexo de marcação do tempo endógeno que, embora arrastado pela luz do ambiente, actua independentemente da luz para oscilar as funções do corpo dentro de um biorritmo de 24 horas. O locus no presente estudo que está sendo revisado é o gene CLOCK, que significa gene Kaput do Ciclo de Saída Locomotor Circadiano, e foi um dos primeiros genes do relógio descobertos. Ele codifica a proteína CLOCK correspondente, que faz parte de um complexo de fatores de transcrição que controla dois outros tipos de genes de relógio - genes de período (PER1, PER2, PER3) e genes criptocromos (CRY1, CRY2). Como controlador a montante, o gene/proteína CLOCK tem um impacto maior na regulação circadiana do que os seus produtos a jusante, cuja transcrição está essencialmente sob o seu controlo.7
O presente estudo em análise descobriu que diferenças de peso, níveis de colesterol, humor, cognição e qualidade de vida estavam associadas a polimorfismos no gene CLOCK em participantes com mais de 90 anos de idade. Sabe-se que o envelhecimento muitas vezes leva a alterações nos ritmos circadianos, normalmente uma hora do dia para adormecer mais cedo, maiores distúrbios do sono e redução do tempo de sono, todos influenciados pelos genes do relógio.8No entanto, o quanto a perturbação circadiana contribui para as doenças e o envelhecimento não é bem compreendido. Pagliai e colegas confirmaram que existe variação genética nos ritmos circadianos sob o controle do gene CLOCK e que esta está associada a várias condições de envelhecimento. Por exemplo, confirmaram que o polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) rs1801260 está associado a melhores padrões de sono e a um menor risco de obesidade. (Isso foi especificamente ligado aos haplótipos AAG e GGC.) O fato de um sono melhor se correlacionar com um melhor controle de peso é consistente com as evidências que ligam o sono insatisfatório e o ganho de peso.9
A relação entre os genes do relógio e a glicose no sangue é uma área de estudo em andamento, com o arrastamento de 24 horas da expressão do gene do relógio não apenas para os ciclos claro/escuro, mas também para os ciclos de alimentação/jejum cada vez mais apreciados.10Além disso, a maioria dos genes do relógio humano são expressos nas células das ilhotas pancreáticas, onde participam na regulação da glicose, regulando um fundo de secreção rítmica de insulina.11Neste estudo, o haplótipo GGC foi associado a um menor risco de hiperglicemia para todos os 3 polimorfismos, enquanto outros SNPs em rs1801260 e rs11932595 foram associados a níveis mais elevados de glicemia de jejum. Os autores postularam que “os efeitos do gene CLOCK no metabolismo da glicose em órgãos periféricos podem ser um mecanismo envolvido no desenvolvimento da hiperglicemia”. Isto confirma a evidência do envolvimento dos genes do relógio na fisiopatologia subjacente do diabetes tipo 2.12,13
Confirmaram também que polimorfismos nos genes do relógio e particularmente no gene CLOCK estão associados à dislipidemia. Isto não é surpreendente. A ritmicidade inerente aos lipídios circulantes é conhecida há algum tempo e recentemente há evidências de que está sob o controle dos genes do relógio.14Consistente com isso, este estudo mostrou que triglicerídeos e colesterol LDL mais elevados estavam associados a um SNP em rs4580704 e que o haplótipo AAG estava associado a triglicerídeos elevados e colesterol total mais elevado. Em última análise, as variações nos genes do relógio podem ser, pelo menos parcialmente, responsáveis pela aparente disposição familiar dos níveis de colesterol.
Finalmente, houve associações entre polimorfismos do gene CLOCK e função cognitiva e estado depressivo. Os autores sugerem que, no caso da depressão e da função cognitiva, não se trata apenas da regulação dos ritmos circadianos pelos genes do relógio, mas também do envolvimento dos genes do relógio na resposta ao estresse hipotálamo-hipófise-adrenal.14Por exemplo, neste estudo, aqueles que eram homozigotos (GG) para o SNP rs1801260 tiveram piores pontuações na escala de depressão geriátrica. No entanto, o mesmo grupo teve melhores pontuações no desenho do relógio, sugerindo melhores habilidades olho-mão e pensamento abstrato. Os autores sugerem que um melhor desenho do relógio, bem como uma tendência a estados depressivos em indivíduos com esta variação no gene CLOCK, podem ser devidos ao aumento da sensibilidade celular aos glicocorticóides endógenos de estressores agudos.
Neste estudo, a qualidade do envelhecimento, medida por diversos parâmetros objetivos e subjetivos, foi associada a variações no gene CLOCK em uma população mais idosa. Isto implica que os genes do relógio não apenas regulam o ritmo de 24 horas, mas também estão envolvidos nas respostas das células periféricas às mudanças neste ritmo.
Independentemente dos SNPs ou haplótipos subjacentes dos genes do relógio nos nossos pacientes, o trabalho em curso para elucidar como estes genes nos mantêm em sincronia com um biorritmo planetário de 24 horas deve lembrar-nos a todos de olhar para trás ao avaliar a saúde de uma pessoa. Independentemente da razão pela qual um determinado paciente está sendo estudado, será difícil, se não impossível, corrigir completamente a fisiopatologia subjacente sem normalizar o seu ritmo circadiano, que é sempre ancorado por um ciclo de sono adequado.