Suche
Mein Konto
Ten artykuł jest częścią specjalnego wydania NMJ Oncology 2018. Pobierz cały numer.
Relacja
Pagliai G, Sofi F, Dinu M i in. Polimorfizmy genu CLOCK a jakość starzenia się w kohorcie dzieci niemowlaków – badanie MUGELLO.Przedstawiciel naukowy. 2019;9(1):1472.
Projekt
Prospektywna kohorta obserwacyjna w ramach trwającego badania epidemiologicznego
Cel
Znalezienie powiązań pomiędzy genotypami genu CLOCK a jakością starzenia się
Uczestnik
Wszyscy uczestnicy (n=356; 237 kobiet, 99 mężczyzn) byli w wieku od 86 do 106 lat i mieszkali w regionie Mugello w Toskanii we Włoszech lub w jego pobliżu. Wszyscy wzięli udział w badaniu MUGELLO – trwającym badaniu epidemiologicznym, które bada wiele parametrów starzenia się w celu pomiaru powiązania z jakością życia.
Miary wyników badania
U wszystkich uczestników genotypowano 3 polimorfizmy genu CLOCK (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Dane zbierano podczas wizyt domowych/domów opieki, podczas których pobierano krew, oceniano obiektywne parametry (tj. ciśnienie krwi, masę ciała, obwód talii, wzrost) i obliczano BMI. Obiektywne pomiary funkcji poznawczych obejmowały Badanie Mini-Stanu Psychicznego i Test Rysowania Zegara. Ocenie poddano także podstawowe czynności życia codziennego. Pomiary laboratoryjne obejmowały panel cholesterolu i glukozę na czczo.
Do oceny snu, nastroju i diety wykorzystano kwestionariusze. Sen monitorowano za pomocą kwestionariusza, wskaźnika jakości snu Pittsburgh (PSQI), a do obiektywnej oceny wzorców snu wykorzystano kalorymetr na nadgarstku SenseWear (noszony przez 1 tydzień badania). Do identyfikacji możliwej depresji wykorzystano krótką wersję Skali Depresji Geriatrycznej (GDS). Do pomiaru przestrzegania diety śródziemnomorskiej wykorzystano skalę diety śródziemnomorskiej (MDS).
Kluczowe spostrzeżenia
W tej starszej populacji stwierdzono związek między polimorfizmem genu CLOCK a masą ciała, glikemią, cholesterolem lipoprotein o małej gęstości (LDL) i trójglicerydami. Ponadto istniało znaczące powiązanie poszczególnych polimorfizmów (i różnych haplotypów) z pogorszeniem funkcji poznawczych, stanem depresyjnym i jakością diety.
Autorzy postulują, że wszystkie mierzone parametry – poziom cholesterolu, przyrost masy ciała, funkcje poznawcze i nawyki żywieniowe – są częściowo regulowane przez rytmy dobowe. Postawili hipotezę, że polimorfizmy w genie CLOCK mogą przynajmniej częściowo odpowiadać za różnice w jakości życia i stanie zdrowia osób niebędących w wieku przedszkolnym.
Implikacje praktyczne
Jest to pierwsze badanie sprawdzające polimorfizm genu CLOCK w odniesieniu do jakości starzenia się starszej populacji. Do tej pory różnice w ekspresji genu zegara spowodowane pracą zmianową, brakiem snu, światłem w nocy, samym starzeniem się i zmianami genetycznymi w genie CLOCK powiązano z otyłością, cukrzycą typu 2, zaburzeniami nastroju, chorobami układu krążenia, zaburzeniami psychicznymi i różnymi nowotworami.1-4
Terminu „geny zegarowe” używa się do opisania „genów zaangażowanych w utrzymanie wewnętrznej koordynacji wielu oscylatorów w obrębie różnych układów narządów i pomiędzy nimi w celu zwiększenia sprawności fizycznej organizmu i najskuteczniejszej reakcji na okresowe zdarzenia środowiskowe, takie jak cykl dnia i nocy”.5Takie oscylatory występują w całej naturze, w tym w bakteriach, grzybach, roślinach, owadach i ssakach.6Oprócz tego, że są obecne we wszystkich królestwach, geny zegara znajdują się w komórkach prawie wszystkich tkanek ciała, w tym we wszystkich tkankach gruczołowych, magazynach tłuszczu, szpiku kostnym, ścięgnach/więzadłach, skórze i komórkach odpornościowych.
Powszechne w tej populacji zaburzenia normalnego rytmu dobowego mogą być związane ze stanami związanymi ze specyficznymi polimorfizmami genu CLOCK.
Geny zegarowe odgrywają główną rolę w złożonym systemie endogennego pomiaru czasu, który choć porywany przez światło z otoczenia, działa niezależnie od światła, oscylując funkcjami organizmu w ramach 24-godzinnego biorytmu. Locus objęty obecnie przeglądem badania to gen CLOCK, będący skrótem od genu Kaput okołodobowego cyklu wyjściowego lokomotorycznego, i był to jeden z pierwszych odkrytych genów zegara. Koduje odpowiednie białko CLOCK, które jest częścią kompleksu czynników transkrypcyjnych kontrolujących dwa inne typy genów zegara - geny okresu (PER1, PER2, PER3) i geny kryptochromu (CRY1, CRY2). Jako kontroler wyższego szczebla, gen/białko CLOCK ma większy wpływ na regulację rytmu dobowego niż jego dalsze produkty, których transkrypcja jest zasadniczo pod jego kontrolą.7
Przeglądane badanie wykazało, że różnice w wadze, poziomie cholesterolu, nastroju, funkcjach poznawczych i jakości życia były powiązane z polimorfizmami w genie CLOCK u uczestników w wieku powyżej 90 lat. Wiadomo, że starzenie się często prowadzi do zmian w rytmach dobowych, zazwyczaj wcześniejszej pory zasypiania, większych zaburzeń snu i skrócenia czasu snu, a na wszystkie te czynniki wpływają geny zegara.8Jednak nie jest dobrze poznane, w jakim stopniu zaburzenia rytmu dobowego przyczyniają się do chorób i starzenia. Pagliai i współpracownicy potwierdzili, że istnieje genetyczna zmienność rytmów dobowych pod kontrolą genu CLOCK i że jest ona powiązana z różnymi warunkami starzenia. Potwierdzili na przykład, że polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) rs1801260 wiąże się z lepszymi wzorami snu i niższym ryzykiem otyłości. (Zostało to szczególnie powiązane z haplotypami AAG i GGC). To, że lepszy sen koreluje z lepszą kontrolą wagi, jest zgodne z dowodami łączącymi zły sen i przyrost masy ciała.9
Związek między genami zegara a poziomem glukozy we krwi jest przedmiotem ciągłych badań, przy czym coraz bardziej doceniane jest 24-godzinne porywanie ekspresji genów zegara nie tylko w cyklach światło/ciemność, ale także w cyklach karmienia/poszczenia.10Co więcej, większość ludzkich genów zegarowych ulega ekspresji w komórkach wysp trzustkowych, gdzie uczestniczą w regulacji poziomu glukozy poprzez regulację tła rytmicznego wydzielania insuliny.11W tym badaniu haplotyp GGC był powiązany z niższym ryzykiem hiperglikemii dla wszystkich 3 polimorfizmów, podczas gdy inne SNP w rs1801260 i rs11932595 były powiązane z wyższymi poziomami glukozy na czczo. Autorzy postulowali, że „wpływ genu CLOCK na metabolizm glukozy w narządach obwodowych może być mechanizmem zaangażowanym w rozwój hiperglikemii”. Potwierdza to dowody na udział genów zegara w patofizjologii leżącej u podstaw cukrzycy typu 2.12,13
Potwierdzili także, że polimorfizmy w genach zegara, a szczególnie w genie CLOCK, są powiązane z dyslipidemią. Nie jest to zaskakujące. Wrodzona rytmiczność krążących lipidów jest znana od pewnego czasu, a ostatnio pojawiły się dowody, że jest ona pod kontrolą genów zegarowych.14Zgodnie z tym badanie to wykazało, że wyższe trójglicerydy i cholesterol LDL były powiązane z SNP w rs4580704 i że haplotyp AAG był powiązany z wysokim poziomem trójglicerydów i wyższym cholesterolem całkowitym. Ostatecznie zmiany w genach zegara mogą być przynajmniej częściowo odpowiedzialne za widoczne rodzinne zróżnicowanie poziomu cholesterolu.
Wreszcie stwierdzono powiązania między polimorfizmem genu CLOCK a funkcjami poznawczymi i stanem depresyjnym. Autorzy sugerują, że w przypadku depresji i funkcji poznawczych nie chodzi tylko o regulację rytmów dobowych przez geny zegara, ale także o udział genów zegara w odpowiedzi stresowej podwzgórze-przysadka-nadnercza.14Na przykład w tym badaniu osoby homozygotyczne (GG) pod względem SNP rs1801260 miały gorsze wyniki w skali depresji geriatrycznej. Jednak ta sama kohorta uzyskała lepsze wyniki w rysowaniu zegara, co sugeruje lepsze umiejętności ręka-oko i abstrakcyjne myślenie. Autorzy sugerują, że lepsze kreślenie zegara, a także skłonność do stanów depresyjnych u osób z tą odmianą genu CLOCK może wynikać ze zwiększonej wrażliwości komórkowej na endogenne glukokortykoidy pochodzące z ostrych stresorów.
W tym badaniu jakość starzenia się, mierzona różnymi obiektywnymi i subiektywnymi parametrami, została powiązana ze zmianami w genie CLOCK w starszej populacji. Oznacza to, że geny zegarowe nie tylko regulują rytm dobowy, ale biorą także udział w reakcjach komórek obwodowych na zmiany tego rytmu.
Niezależnie od leżących u podstaw SNP lub haplotypów genów zegara u naszych pacjentów trwające prace mające na celu wyjaśnienie, w jaki sposób te geny utrzymują nas w synchronizacji z 24-godzinnym biorytmem planety, powinny nam wszystkim przypomnieć, aby oceniając stan zdrowia danej osoby, spojrzeć wstecz. Niezależnie od tego, dlaczego badany jest konkretny pacjent, pełne skorygowanie leżącej u jego podstaw patofizjologii bez normalizacji rytmu dobowego, który zawsze opiera się na prawidłowym cyklu snu, będzie trudne, jeśli nie niemożliwe.