Suche
Mein Konto
Dit artikel maakt deel uit van de speciale uitgave van NMJ Oncology 2018. Download het volledige nummer.
Relatie
Pagliai G, Sofi F, Dinu M, et al. CLOCK-genpolymorfismen en kwaliteit van veroudering in een cohort van niet-leeftijdsgenoten - De MUGELLO-studie.Wetenschappelijk vertegenwoordiger. 2019;9(1):1472.
Voorlopige versie
Prospectief observationeel cohort van een lopend epidemiologisch onderzoek
Objectief
Associaties vinden tussen genotypen van het CLOCK-gen en de kwaliteit van veroudering
Deelnemer
Alle deelnemers (n=356; 237 vrouwen, 99 mannen) waren tussen de 86 en 106 jaar oud en woonden in of nabij de Mugello-regio van Toscane, Italië. Allen namen deel aan de MUGELLO-studie, een lopende epidemiologische studie die vele parameters van veroudering onderzoekt om de associaties met de kwaliteit van leven te meten.
Bestudeer uitkomstmaten
Alle deelnemers ondergingen genotypering voor 3 polymorfismen van het CLOCK-gen (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Gegevens werden verzameld via huis-/verpleeghuisbezoeken waarbij bloed werd afgenomen en objectieve parameters (dwz bloeddruk, gewicht, middelomtrek, lengte) werden beoordeeld en de BMI werd berekend. Objectieve metingen van de cognitieve functie waren onder meer het mini-mentale statusexamen en de kloktekentest. Basisactiviteiten van het dagelijks leven werden ook beoordeeld. Laboratoriummetingen omvatten een cholesterolpanel en nuchtere glucose.
Er werden vragenlijsten gebruikt om slaap, stemming en dieet te beoordelen. De slaap werd gevolgd door een vragenlijst, de Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), en een SenseWear-polsbandcalorimeter werd gebruikt om het slaappatroon objectief te beoordelen (gedragen gedurende 1 week van het onderzoek). Een verkorte vorm van de Geriatric Depression Scale (GDS) werd gebruikt om mogelijke depressies te identificeren. De Mediterrane Dieet Score (MDS) werd gebruikt om de naleving van het Mediterrane dieet te meten.
Belangrijkste inzichten
In deze oudere populatie was er een verband tussen CLOCK-genpolymorfismen en gewicht, glycemie, LDL-cholesterol (low-density lipoproteïne) en triglyceriden. Bovendien waren er significante associaties van individuele polymorfismen (en verschillende haplotypes) met cognitieve achteruitgang, depressieve toestand en voedingskwaliteit.
De auteurs veronderstellen dat alle gemeten parameters – cholesterolniveaus, gewichtstoename, cognitieve functie en voedingsgewoonten – gedeeltelijk worden gereguleerd door circadiane ritmes. Ze veronderstellen dat polymorfismen in het CLOCK-gen op zijn minst gedeeltelijk verantwoordelijk kunnen zijn voor verschillen in de kwaliteit van leven en de gezondheidsstatus van niet-leeftijdsgenoten.
Oefen implicaties
Dit is de eerste studie waarin polymorfismen in het CLOCK-gen worden onderzocht in relatie tot de kwaliteit van veroudering bij een oudere populatie. Tot op heden zijn variaties in de klokgenexpressie als gevolg van ploegendienst, slaapgebrek, licht 's nachts, het ouder worden zelf en genetische variaties in het CLOCK-gen in verband gebracht met obesitas, diabetes type 2, stemmingsstoornissen, hart- en vaatziekten, psychiatrische stoornissen en verschillende vormen van kanker.1-4
De term ‘klokgenen’ wordt gebruikt om ‘genen te beschrijven die betrokken zijn bij het in stand houden van de interne coördinatie van meerdere oscillatoren binnen en tussen verschillende orgaansystemen om de fysieke fitheid van een organisme te vergroten en de meest efficiënte reactie op periodieke omgevingsgebeurtenissen zoals de dag-/nachtcyclus te vergroten.’5Dergelijke oscillatoren komen overal in de natuur voor, inclusief in bacteriën, schimmels, planten, insecten en zoogdieren.6Naast dat ze in alle koninkrijken aanwezig zijn, worden klokgenen aangetroffen in cellen in bijna alle weefsels van het lichaam, inclusief alle klierweefsels, vetopslagplaatsen, beenmerg, pezen/ligamenten, huid en immuuncellen.
Verstoringen van het normale circadiane ritme, die veel voorkomen in deze populatie, kunnen in verband worden gebracht met aandoeningen die verband houden met specifieke onderliggende polymorfismen van het CLOCK-gen.
Klokgenen zijn de centrale spelers in een complex systeem van endogene tijdwaarneming die, hoewel ze worden meegevoerd door licht uit de omgeving, onafhankelijk van licht handelen om lichaamsfuncties binnen een 24-uurs bioritme te laten oscilleren. De locus in het huidige onderzoek dat wordt beoordeeld, is het CLOCK-gen, wat staat voor het Circadian Locomotor Output Cycle Kaput-gen, en het was een van de eerste ontdekte klokgenen. Het codeert voor het overeenkomstige CLOCK-eiwit, dat deel uitmaakt van een transcriptiefactorcomplex dat twee andere klokgentypen controleert: periodegenen (PER1, PER2, PER3) en de cryptochroomgenen (CRY1, CRY2). Als stroomopwaartse controller heeft het CLOCK-gen/eiwit een grotere impact op de circadiane regulatie dan zijn stroomafwaartse producten, waarvan de transcriptie in essentie onder zijn controle staat.7
Uit het huidige onderzochte onderzoek bleek dat verschillen in gewicht, cholesterolgehalte, stemming, cognitie en kwaliteit van leven geassocieerd waren met polymorfismen in het CLOCK-gen bij deelnemers ouder dan 90 jaar. Het is bekend dat veroudering vaak leidt tot veranderingen in het circadiane ritme, doorgaans een vroeger tijdstip van de dag om in slaap te vallen, grotere slaapstoornissen en kortere slaaptijd, die allemaal worden beïnvloed door klokgenen.8Het is echter niet goed bekend in welke mate verstoring van het circadiane systeem bijdraagt aan ziekte en veroudering. Pagliai en collega's bevestigden dat er genetische variatie bestaat in circadiane ritmes onder controle van het CLOCK-gen en dat dit verband houdt met verschillende verouderingsomstandigheden. Ze bevestigden bijvoorbeeld dat het single nucleotide polymorphism (SNP) rs1801260 geassocieerd is met betere slaappatronen en een lager risico op obesitas. (Dit is specifiek gekoppeld aan de AAG- en GGC-haplotypes.) Dat betere slaap correleert met betere gewichtscontrole komt overeen met bewijsmateriaal dat slechte slaap en gewichtstoename met elkaar verbindt.9
De relatie tussen klokgenen en bloedglucose is een gebied van voortdurend onderzoek, waarbij de 24-uurs meevoering van klokgenexpressie niet alleen naar licht/donkercycli maar ook naar voedings-/vastencycli steeds meer gewaardeerd wordt.10Bovendien worden de meeste menselijke klokgenen tot expressie gebracht in eilandcellen van de pancreas, waar ze deelnemen aan de glucoseregulatie door een achtergrond van ritmische insulinesecretie te reguleren.11In deze studie werd het GGC-haplotype geassocieerd met een lager risico op hyperglykemie voor alle drie de polymorfismen, terwijl andere SNP's in rs1801260 en rs11932595 geassocieerd waren met hogere nuchtere glucosewaarden. De auteurs stelden dat “de effecten van het CLOCK-gen op het glucosemetabolisme in perifere organen een mechanisme kunnen zijn dat betrokken is bij de ontwikkeling van hyperglykemie.” Dit bevestigt het bewijs voor de betrokkenheid van klokgenen bij de onderliggende pathofysiologie van diabetes type 2.12,13
Ze bevestigden ook dat polymorfismen in klokgenen en vooral in het CLOCK-gen geassocieerd zijn met dyslipidemie. Dit is niet verrassend. De inherente ritmiek van circulerende lipiden is al enige tijd bekend, en onlangs zijn er aanwijzingen dat deze onder controle staan van klokgenen.14In overeenstemming hiermee toonde deze studie aan dat hogere triglyceriden en LDL-cholesterol geassocieerd waren met een SNP in rs4580704 en dat haplotype AAG geassocieerd was met hoge triglyceriden en een hoger totaal cholesterol. Uiteindelijk kunnen variaties in klokgenen op zijn minst gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor de schijnbare familiale dispositie van cholesterolniveaus.
Ten slotte waren er associaties tussen CLOCK-genpolymorfismen en cognitieve functie en depressieve toestand. De auteurs suggereren dat het in het geval van depressie en cognitief functioneren niet alleen gaat om de regulatie van circadiaanse ritmes door klokgenen, maar ook om de betrokkenheid van klokgenen bij de stressreactie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier.14In deze studie hadden degenen die homozygoot (GG) waren voor SNP rs1801260 bijvoorbeeld slechtere scores op de geriatrische depressieschaal. Hetzelfde cohort had echter betere kloktekenscores, wat duidt op betere hand-oogvaardigheden en abstract denken. De auteurs suggereren dat een betere kloktrekking en een neiging tot depressieve toestanden bij personen met deze variatie in het CLOCK-gen te wijten kunnen zijn aan een verhoogde cellulaire gevoeligheid voor endogene glucocorticoïden door acute stressoren.
In deze studie werd de kwaliteit van veroudering, gemeten aan de hand van verschillende objectieve en subjectieve parameters, geassocieerd met variaties in het CLOCK-gen in een oudere populatie. Dit impliceert dat klokgenen niet alleen het 24-uursritme reguleren, maar ook betrokken zijn bij perifere celreacties op veranderingen in dit ritme.
Ongeacht de onderliggende SNP's of haplotypes van klokgenen bij onze patiënten, zou het voortdurende werk om op te helderen hoe deze genen ons synchroon houden met een planetair 24-uurs bioritme ons er allemaal aan moeten herinneren om terug te kijken bij het beoordelen van iemands gezondheid. Ongeacht de reden waarom een bepaalde patiënt wordt onderzocht, zal het moeilijk, zo niet onmogelijk zijn om de onderliggende pathofysiologie volledig te corrigeren zonder het circadiane ritme te normaliseren, dat altijd verankerd is door een goede slaapcyclus.