Laikrodžio genai ir vyresnio amžiaus žmonių senėjimas

Šis straipsnis yra 2018 m. NMJ Onkologijos specialaus numerio dalis. Atsisiųskite visą numerį.

Santykis

Pagliai G, Sofi F, Dinu M ir kt. CLOCK geno polimorfizmai ir senėjimo kokybė negyvenančiųjų grupėje – MUGELLO tyrimas.Mokslo rep. 2019;9(1):1472.

Juodraštis

Būsimoji nuolatinio epidemiologinio tyrimo stebėjimo grupė

Tikslas

Rasti sąsajas tarp CLOCK geno genotipų ir senėjimo kokybės

Dalyvis

Visi dalyviai (n = 356; 237 moterys, 99 vyrai) buvo nuo 86 iki 106 metų amžiaus ir gyveno Mugello regione Toskanoje, Italijoje arba šalia jo. Visi dalyvavo MUGELLO tyrime, vykstančiame epidemiologiniame tyrime, kuriame nagrinėjami daugelis senėjimo parametrų, siekiant įvertinti sąsajas su gyvenimo kokybe.

Studijų rezultatų matai

Visiems dalyviams buvo atliktas 3 CLOCK geno polimorfizmų (rs1801260, rs11932595, rs4580704) genotipas. Duomenys buvo renkami per apsilankymus namuose / slaugos namuose, kurių metu buvo paimtas kraujas ir įvertinti objektyvūs parametrai (ty kraujospūdis, svoris, juosmens apimtis, ūgis) ir apskaičiuotas KMI. Objektyvūs kognityvinės funkcijos matai apėmė mini psichinės būklės egzaminą ir laikrodžio piešimo testą. Taip pat buvo vertinamos pagrindinės kasdienio gyvenimo veiklos. Laboratoriniai matavimai apėmė cholesterolio skydelį ir gliukozę nevalgius.

Anketos buvo naudojamos miegui, nuotaikai ir mitybai įvertinti. Miegas buvo stebimas klausimynu, Pittsburgh miego kokybės indeksu (PSQI), o norint objektyviai įvertinti miego modelius buvo naudojamas SenseWear apyrankės kalorimetras (dėvėtas 1 tyrimo savaitę). Galimai depresijai nustatyti buvo naudojama trumpa geriatrinės depresijos skalės (GDS) forma. Viduržemio jūros dietos laikymuisi matuoti buvo naudojamas Viduržemio jūros dietos balas (MDS).

Pagrindinės įžvalgos

Šioje vyresnio amžiaus populiacijoje buvo ryšys tarp CLOCK geno polimorfizmų ir svorio, glikemijos, mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio ir trigliceridų. Be to, buvo reikšmingų atskirų polimorfizmų (ir skirtingų haplotipų) sąsajų su pažinimo nuosmukiu, depresine būsena ir mitybos kokybe.

Autoriai teigia, kad visus išmatuotus parametrus – cholesterolio kiekį, svorio padidėjimą, pažinimo funkciją ir mitybos įpročius – iš dalies reguliuoja cirkadiniai ritmai. Jie iškelia hipotezę, kad CLOCK geno polimorfizmai gali būti bent iš dalies atsakingi už negyvenančių žmonių gyvenimo kokybės ir sveikatos būklės skirtumus.

Praktikos pasekmės

Tai pirmasis tyrimas, kurio metu tiriami CLOCK geno polimorfizmai, susiję su vyresnio amžiaus gyventojų senėjimo kokybe. Iki šiol laikrodžio geno raiškos kitimai dėl pamaininio darbo, miego trūkumo, šviesos naktį, paties senėjimo ir genetinių CLOCK geno variacijų buvo siejami su nutukimu, 2 tipo diabetu, nuotaikos sutrikimais, širdies ir kraujagyslių ligomis, psichikos sutrikimais ir įvairiomis vėžio formomis.^1-4

Terminas „laikrodžio genai“ vartojamas apibūdinti „genams, dalyvaujantiems palaikant vidinį kelių generatorių koordinavimą skirtingose ​​organų sistemose ir tarp jų, siekiant padidinti organizmo fizinį pasirengimą ir efektyviausią reakciją į periodinius aplinkos įvykius, tokius kaip dienos/nakties ciklas“.⁵Tokių osciliatorių yra visoje gamtoje, įskaitant bakterijas, grybus, augalus, vabzdžius ir žinduolius.⁶Laikrodžio genai yra ne tik visose karalystėse, bet ir ląstelėse beveik visuose kūno audiniuose, įskaitant visus liaukinius audinius, riebalų atsargas, kaulų čiulpus, sausgysles / raiščius, odą ir imunines ląsteles.

Įprasto cirkadinio ritmo sutrikimai, dažni šioje populiacijoje, gali būti susiję su sąlygomis, susijusiomis su specifiniais pagrindiniais CLOCK geno polimorfizmais.

Laikrodžio genai yra pagrindiniai žaidėjai sudėtingoje endogeninio laiko matavimo sistemoje, kuri, nors ir paimta iš aplinkos šviesos, veikia nepriklausomai nuo šviesos ir svyruoja kūno funkcijas per 24 valandų bioritmą. Dabartinio peržiūrimo tyrimo lokusas yra CLOCK genas, reiškiantis cirkadinio lokomotorinio išėjimo ciklo Kaput geną, ir tai buvo vienas iš pirmųjų atrastų laikrodžio genų. Jis koduoja atitinkamą CLOCK baltymą, kuris yra transkripcijos faktoriaus komplekso, valdančio du kitus laikrodžio genų tipus – periodo genus (PER1, PER2, PER3) ir kriptochromo genus (CRY1, CRY2), dalis. CLOCK genas/baltymas turi didesnį poveikį cirkadiniam reguliavimui nei jo pasroviui esantys produktai, kurių transkripcija iš esmės yra kontroliuojama.⁷

Dabartinis apžvelgiamas tyrimas parodė, kad vyresnių nei 90 metų dalyvių svorio, cholesterolio kiekio, nuotaikos, pažinimo ir gyvenimo kokybės skirtumai buvo susiję su CLOCK geno polimorfizmu. Yra žinoma, kad senėjimas dažnai lemia cirkadinio ritmo pokyčius, dažniausiai ankstesnį paros laiką užmigti, didesnius miego sutrikimus ir sutrumpėjusį miego laiką – visa tai turi įtakos laikrodžio genai.⁸Tačiau nėra gerai suprantama, kiek cirkadinis sutrikimas prisideda prie ligų ir senėjimo. Pagliai ir jo kolegos patvirtino, kad CLOCK genas kontroliuojamas cirkadinių ritmų genetinių pokyčių ir kad tai susiję su įvairiomis senėjimo sąlygomis. Pavyzdžiui, jie patvirtino, kad vieno nukleotido polimorfizmas (SNP) rs1801260 yra susijęs su geresniais miego modeliais ir mažesne nutukimo rizika. (Tai buvo konkrečiai susieta su AAG ir GGC haplotipais.) Tai, kad geresnis miegas koreliuoja su geresne svorio kontrole, atitinka įrodymus, siejančius prastą miegą ir svorio padidėjimą.⁹

Ryšys tarp laikrodžio genų ir gliukozės kiekio kraujyje yra nuolatinių tyrimų sritis, vis labiau vertinamas 24 valandų trukmės laikrodžio genų ekspresijos įtraukimas ne tik į šviesos / tamsos ciklus, bet ir į maitinimo / badavimo ciklus.¹⁰Be to, dauguma žmogaus laikrodžio genų yra ekspresuojami kasos salelių ląstelėse, kur jie dalyvauja reguliuojant gliukozę, reguliuodami ritminės insulino sekrecijos foną.¹¹Šiame tyrime GGC haplotipas buvo susijęs su mažesne visų 3 polimorfizmų hiperglikemijos rizika, o kiti rs1801260 ir rs11932595 SNP buvo susiję su didesniu gliukozės kiekiu nevalgius. Autoriai teigė, kad „CLOCK geno poveikis gliukozės metabolizmui periferiniuose organuose gali būti mechanizmas, susijęs su hiperglikemijos vystymusi“. Tai patvirtina įrodymus, kad laikrodžio genai dalyvauja pagrindinėje 2 tipo diabeto patofiziologijoje.^12,13

Jie taip pat patvirtino, kad polimorfizmai laikrodžio genuose ir ypač CLOCK geno yra susiję su dislipidemija. Tai nestebina. Jau kurį laiką buvo žinomas cirkuliuojančių lipidų ritmiškumas, o pastaruoju metu yra įrodymų, kad jį kontroliuoja laikrodžio genai.¹⁴Atsižvelgiant į tai, šis tyrimas parodė, kad didesnis trigliceridų ir MTL cholesterolio kiekis buvo susijęs su SNP rs4580704 ir kad AAG haplotipas buvo susijęs su dideliu trigliceridų kiekiu ir didesniu bendru cholesterolio kiekiu. Galiausiai laikrodžio genų skirtumai gali būti bent iš dalies atsakingi už akivaizdų šeimyninį cholesterolio kiekį.

Galiausiai, buvo sąsajų tarp CLOCK geno polimorfizmų ir pažinimo funkcijos bei depresinės būsenos. Autoriai teigia, kad depresijos ir kognityvinių funkcijų atveju kalbama ne tik apie cirkadinių ritmų reguliavimą laikrodžio genais, bet ir apie laikrodžio genų įtraukimą į pagumburio-hipofizės-antinksčių streso reakciją.¹⁴Pavyzdžiui, šiame tyrime tie, kurie buvo homozigotiniai (GG) dėl SNP rs1801260, turėjo blogesnius balus geriatrinės depresijos skalėje. Tačiau ta pati grupė turėjo geresnius laikrodžių piešimo balus, o tai rodo geresnius rankų ir akių įgūdžius ir abstraktų mąstymą. Autoriai teigia, kad geresnis laikrodžio piešimas ir polinkis į depresines būsenas asmenims, turintiems tokią CLOCK geno variaciją, gali būti dėl padidėjusio ląstelių jautrumo endogeniniams gliukokortikoidams, atsirandantiems dėl ūminių stresorių.

Šiame tyrime senėjimo kokybė, matuojama įvairiais objektyviais ir subjektyviais parametrais, buvo siejama su CLOCK geno variacijomis vyresnio amžiaus populiacijoje. Tai reiškia, kad laikrodžio genai ne tik reguliuoja 24 valandų ritmą, bet ir dalyvauja periferinių ląstelių atsakuose į šio ritmo pokyčius.

Nepriklausomai nuo pagrindinių SNP ar laikrodžio genų haplotipų mūsų pacientams, vykstantis darbas, siekiant išsiaiškinti, kaip šie genai palaiko mus sinchroniškai su planetiniu 24 valandų bioritmu, turėtų mums visiems priminti, kad vertinant asmens sveikatą reikia žiūrėti atgal. Nepriklausomai nuo to, kodėl konkretus pacientas yra tiriamas, bus sunku, o gal net neįmanoma, visiškai ištaisyti pagrindinę patofiziologiją, nesunormalizavus jo cirkadinio ritmo, kuris visada yra pagrįstas tinkamu miego ciklu.