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Questo articolo fa parte del numero speciale di oncologia NMJ del 2018. Scarica il numero completo.
Relazione
Pagliai G, Sofi F, Dinu M, et al. Polimorfismi del gene CLOCK e qualità dell'invecchiamento in una coorte di novantenni - Lo studio del MUGELLO.Rappresentante Scientifico. 2019;9(1):1472.
Bozza
Coorte osservazionale prospettica di uno studio epidemiologico in corso
Obiettivo
Trovare associazioni tra i genotipi del gene CLOCK e la qualità dell'invecchiamento
Partecipante
Tutti i partecipanti (n = 356; 237 donne, 99 uomini) avevano un'età compresa tra 86 e 106 anni e vivevano nella o nelle vicinanze della regione del Mugello in Toscana, Italia. Tutti hanno preso parte allo studio MUGELLO, uno studio epidemiologico in corso che esamina molti parametri dell’invecchiamento per misurare le associazioni con la qualità della vita.
Misure dei risultati dello studio
Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a genotipizzazione per 3 polimorfismi del gene CLOCK (rs1801260, rs11932595, rs4580704). I dati sono stati raccolti attraverso visite domiciliari/casa di cura durante le quali è stato effettuato un prelievo di sangue, sono stati valutati i parametri oggettivi (pressione sanguigna, peso, circonferenza vita, altezza) ed è stato calcolato il BMI. Le misure oggettive della funzione cognitiva includevano il Mini-Mental Status Exam e il Clock Drawing Test. Sono state valutate anche le attività di base della vita quotidiana. Le misurazioni di laboratorio includevano un pannello del colesterolo e del glucosio a digiuno.
Sono stati utilizzati questionari per valutare il sonno, l’umore e la dieta. Il sonno è stato monitorato mediante un questionario, il Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), ed è stato utilizzato un calorimetro da braccialetto SenseWear per valutare oggettivamente i modelli di sonno (indossato per 1 settimana dello studio). Per identificare la possibile depressione è stata utilizzata una forma breve della Geriatric Depression Scale (GDS). Per misurare l’aderenza alla dieta mediterranea è stato utilizzato il Mediterranean Diet Score (MDS).
Approfondimenti chiave
In questa popolazione più anziana, è stata riscontrata un'associazione tra i polimorfismi del gene CLOCK e peso, glicemia, colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL) e trigliceridi. Inoltre, sono state riscontrate associazioni significative tra polimorfismi individuali (e diversi aplotipi) con declino cognitivo, stato depressivo e qualità della dieta.
Gli autori postulano che tutti i parametri misurati – livelli di colesterolo, aumento di peso, funzione cognitiva e abitudini alimentari – siano parzialmente regolati da ritmi circadiani. Essi ipotizzano che i polimorfismi nel gene CLOCK possano essere almeno parzialmente responsabili delle differenze nella qualità della vita e nello stato di salute dei novantenni.
Implicazioni pratiche
Questo è il primo studio ad esaminare i polimorfismi nel gene CLOCK in relazione alla qualità dell'invecchiamento in una popolazione anziana. Ad oggi, le variazioni nell’espressione del gene CLOCK dovute al lavoro a turni, alla privazione del sonno, alla luce notturna, all’invecchiamento stesso e alle variazioni genetiche nel gene CLOCK sono state collegate all’obesità, al diabete di tipo 2, ai disturbi dell’umore, alle malattie cardiovascolari, ai disturbi psichiatrici e a vari tumori.1-4
Il termine “geni dell’orologio” è usato per descrivere “i geni coinvolti nel mantenimento della coordinazione interna di più oscillatori all’interno e tra diversi sistemi di organi per aumentare la forma fisica di un organismo e la risposta più efficiente a eventi ambientali periodici come il ciclo giorno/notte”.5Tali oscillatori si verificano in tutta la natura, inclusi batteri, funghi, piante, insetti e mammiferi.6Oltre ad essere presenti in tutti i regni, i geni dell’orologio si trovano nelle cellule di quasi tutti i tessuti del corpo, compresi tutti i tessuti ghiandolari, i depositi di grasso, il midollo osseo, i tendini/legamenti, la pelle e le cellule immunitarie.
I disturbi dei normali ritmi circadiani, comuni in questa popolazione, possono essere associati a condizioni associate a specifici polimorfismi sottostanti del gene CLOCK.
I geni dell’orologio sono gli attori centrali in un complesso sistema di misurazione del tempo endogeno che, sebbene trascinati dalla luce ambientale, agiscono indipendentemente dalla luce per far oscillare le funzioni corporee all’interno di un bioritmo di 24 ore. Il locus nell'attuale studio in fase di revisione è il gene CLOCK, che sta per il gene Kaput del ciclo di uscita del locomotore circadiano, ed è stato uno dei primi geni orologio scoperti. Codifica la corrispondente proteina CLOCK, che fa parte di un complesso di fattori di trascrizione che controlla altri due tipi di geni orologio: i geni del periodo (PER1, PER2, PER3) e i geni del criptocromo (CRY1, CRY2). In quanto regolatore a monte, il gene/proteina CLOCK ha un impatto maggiore sulla regolazione circadiana rispetto ai suoi prodotti a valle, la cui trascrizione è essenzialmente sotto il suo controllo.7
L’attuale studio in esame ha rilevato che le differenze nel peso, nei livelli di colesterolo, nell’umore, nelle funzioni cognitive e nella qualità della vita erano associate a polimorfismi nel gene CLOCK nei partecipanti di età superiore a 90 anni. È noto che l’invecchiamento porta spesso a cambiamenti nei ritmi circadiani, in genere ad addormentarsi prima, a maggiori disturbi del sonno e a una riduzione della durata del sonno, tutti fattori influenzati dai geni dell’orologio.8Tuttavia, non è ben compreso in che misura l’alterazione circadiana contribuisca alle malattie e all’invecchiamento. Pagliai e colleghi hanno confermato che esiste una variazione genetica nei ritmi circadiani sotto il controllo del gene CLOCK e che questa è associata a varie condizioni di invecchiamento. Ad esempio, hanno confermato che il polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) rs1801260 è associato a migliori modelli di sonno e a un minor rischio di obesità. (Ciò è stato specificamente collegato agli aplotipi AAG e GGC.) Il fatto che un sonno migliore sia correlato a un migliore controllo del peso è coerente con le prove che collegano il sonno scarso e l’aumento di peso.9
La relazione tra i geni dell’orologio e la glicemia è un’area di studio in corso, con il coinvolgimento nelle 24 ore dell’espressione dei geni dell’orologio non solo nei cicli luce/buio ma anche nei cicli di alimentazione/digiuno sempre più apprezzato.10Inoltre, la maggior parte dei geni dell’orologio umano sono espressi nelle cellule delle isole pancreatiche, dove partecipano alla regolazione del glucosio regolando un contesto di secrezione ritmica di insulina.11In questo studio, l'aplotipo GGC era associato a un minor rischio di iperglicemia per tutti e 3 i polimorfismi, mentre altri SNP in rs1801260 e rs11932595 erano associati a livelli di glucosio a digiuno più elevati. Gli autori hanno ipotizzato che “gli effetti del gene CLOCK sul metabolismo del glucosio negli organi periferici potrebbero essere un meccanismo coinvolto nello sviluppo dell’iperglicemia”. Ciò conferma l’evidenza del coinvolgimento dei geni orologio nella fisiopatologia sottostante nel diabete di tipo 2.12,13
Hanno inoltre confermato che i polimorfismi nei geni orologio e in particolare nel gene CLOCK sono associati alla dislipidemia. Ciò non sorprende. La ritmicità intrinseca dei lipidi circolanti è nota da tempo e recentemente è stato dimostrato che è sotto il controllo dei geni orologio.14Coerentemente con ciò, questo studio ha dimostrato che trigliceridi e colesterolo LDL più alti erano associati a un SNP in rs4580704 e che l'aplotipo AAG era associato a trigliceridi alti e colesterolo totale più alto. In definitiva, le variazioni nei geni orologio potrebbero essere almeno parzialmente responsabili dell’apparente disposizione familiare dei livelli di colesterolo.
Infine, sono state riscontrate associazioni tra i polimorfismi del gene CLOCK, la funzione cognitiva e lo stato depressivo. Gli autori suggeriscono che nel caso della depressione e della funzione cognitiva, non si tratta solo della regolazione dei ritmi circadiani da parte dei geni dell'orologio, ma anche del coinvolgimento dei geni dell'orologio nella risposta allo stress ipotalamo-ipofisi-surrene.14Ad esempio, in questo studio, coloro che erano omozigoti (GG) per SNP rs1801260 avevano punteggi peggiori sulla scala della depressione geriatrica. Tuttavia, la stessa coorte aveva punteggi migliori nel disegno dell’orologio, suggerendo migliori abilità occhio-mano e pensiero astratto. Gli autori suggeriscono che un migliore disegno dell'orologio così come una tendenza agli stati depressivi negli individui con questa variazione nel gene CLOCK potrebbero essere dovuti ad una maggiore sensibilità cellulare ai glucocorticoidi endogeni da fattori di stress acuti.
In questo studio, la qualità dell'invecchiamento, misurata da vari parametri oggettivi e soggettivi, è stata associata a variazioni nel gene CLOCK in una popolazione anziana. Ciò implica che i geni dell’orologio non solo regolano il ritmo delle 24 ore, ma sono anche coinvolti nelle risposte delle cellule periferiche ai cambiamenti di questo ritmo.
Indipendentemente dagli SNP sottostanti o dagli aplotipi dei geni orologio nei nostri pazienti, il lavoro in corso per chiarire come questi geni ci mantengono sincronizzati con un bioritmo planetario di 24 ore dovrebbe ricordare a tutti noi di guardare indietro quando si valuta la salute di una persona. Indipendentemente dal motivo per cui si sta studiando un particolare paziente, sarà difficile, se non impossibile, correggere completamente la fisiopatologia sottostante senza normalizzare il ritmo circadiano, che è sempre ancorato a un corretto ciclo del sonno.