Óra gének és idős emberek öregedése

Ez a cikk a 2018-as NMJ Onkológiai Különszám része. Töltse le a teljes számot.

Kapcsolat

Pagliai G, Sofi F, Dinu M és mások. A CLOCK gén polimorfizmusai és az öregedés minősége nem életkorúak csoportjában – A MUGELLO tanulmány.Tudományos Rep. 2019;9(1):1472.

Piszkozat

Egy folyamatban lévő epidemiológiai vizsgálat leendő megfigyelési csoportja

Célkitűzés

A CLOCK gén genotípusai és az öregedés minősége közötti összefüggések feltárása

Résztvevő

Minden résztvevő (n=356; 237 nő, 99 férfi) 86 és 106 év közötti volt, és az olaszországi Toszkána Mugello régiójában vagy annak közelében élt. Mindannyian részt vettek a MUGELLO tanulmányban, egy folyamatban lévő epidemiológiai vizsgálatban, amely az öregedés számos paraméterét vizsgálja az életminőséggel való összefüggések mérésére.

Tanulmányi eredménymérők

Minden résztvevőnél genotipizálták a CLOCK gén 3 polimorfizmusát (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Az adatokat otthoni/ápolási otthoni látogatások során gyűjtöttük, amelyek során vért vettek, és objektív paramétereket (pl. vérnyomás, súly, derékkörfogat, magasság) értékeltek, és kiszámították a BMI-t. A kognitív funkciók objektív mérései közé tartozott a Mini-Mental Status Exam és az Órarajzi teszt. Felmérték a mindennapi élet alapvető tevékenységeit is. A laboratóriumi mérések koleszterinpanelt és éhomi glükózt tartalmaztak.

Az alvás, a hangulat és az étrend felmérésére kérdőíveket használtunk. Az alvást egy kérdőív, a Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) követte nyomon, és egy SenseWear csuklópántos kalorimétert használtunk az alvási minták objektív értékelésére (a vizsgálat 1 hetében viselve). A Geriatric Depression Scale (GDS) rövid formáját használták a lehetséges depresszió azonosítására. A mediterrán étrendhez való ragaszkodás mérésére a mediterrán étrend pontszámát (MDS) használták.

Kulcsfontosságú betekintések

Ebben az idősebb populációban összefüggés volt a CLOCK gén polimorfizmusa és a testsúly, a glikémia, az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin és a trigliceridek között. Ezenkívül az egyéni polimorfizmusok (és a különböző haplotípusok) jelentős összefüggései voltak a kognitív hanyatlással, a depressziós állapottal és az étrend minőségével.

A szerzők feltételezik, hogy az összes mért paramétert – a koleszterinszintet, a súlygyarapodást, a kognitív funkciókat és az étkezési szokásokat – részben a cirkadián ritmus szabályozza. Feltételezik, hogy a CLOCK gén polimorfizmusai legalább részben felelősek lehetnek a nem élő emberek életminőségében és egészségi állapotában mutatkozó különbségekért.

Gyakorlati következmények

Ez az első olyan tanulmány, amely a CLOCK gén polimorfizmusait vizsgálja az idősebb populáció öregedésének minőségével összefüggésben. A mai napig a műszakos munka, az alváshiány, az éjszakai fény, maga az öregedés és a CLOCK gén genetikai variációi miatti óragén-expressziós eltérések összefüggésbe hozhatók az elhízással, a 2-es típusú cukorbetegséggel, a hangulati zavarokkal, a szív- és érrendszeri betegségekkel, a pszichiátriai rendellenességekkel és a különböző rákos megbetegedésekkel.^1-4

Az óragének kifejezést olyan gének leírására használják, amelyek részt vesznek a különböző szervrendszereken belüli és közötti több oszcillátor belső koordinációjának fenntartásában, hogy növeljék a szervezet fizikai alkalmasságát és a leghatékonyabb választ az időszakos környezeti eseményekre, például a nappali/éjszakai ciklusra.⁵Az ilyen oszcillátorok az egész természetben előfordulnak, beleértve a baktériumokat, gombákat, növényeket, rovarokat és emlősöket.⁶Amellett, hogy minden birodalomban jelen vannak, az óragének a test szinte minden szövetében megtalálhatók a sejtekben, beleértve az összes mirigyszövetet, zsírraktárakat, csontvelőt, inakat/szalagokat, bőrt és immunsejteket.

A normál cirkadián ritmus zavarai, amelyek ebben a populációban gyakoriak, összefüggésbe hozhatók a CLOCK gén specifikus polimorfizmusaival kapcsolatos állapotokkal.

Az óragének központi szereplői az endogén időmérő komplex rendszerének, amelyet bár a környezet fénye magával ragad, a fénytől függetlenül hatnak, és oszcillálják a test funkcióit egy 24 órás bioritmuson belül. A jelenlegi vizsgálat tárgyát képező lókusz a CLOCK gén, amely a Circadian Locomotor Output Cycle Kaput gént jelenti, és ez volt az egyik első felfedezett óragének. Kódolja a megfelelő CLOCK fehérjét, amely egy olyan transzkripciós faktor komplex része, amely két másik óragéntípust – a periódusgéneket (PER1, PER2, PER3) és a kriptokróm géneket (CRY1, CRY2) – vezérli. Felfelé irányuló vezérlőként a CLOCK gén/fehérje nagyobb hatással van a cirkadián szabályozásra, mint a downstream termékei, amelyek transzkripciója alapvetően az ellenőrzése alatt áll.⁷

A jelenlegi tanulmány azt találta, hogy a súly, a koleszterinszint, a hangulat, a megismerés és az életminőség különbségei a CLOCK gén polimorfizmusaihoz kapcsolódnak a 90 év feletti résztvevőknél. Ismeretes, hogy az öregedés gyakran változásokhoz vezet a cirkadián ritmusokban, jellemzően a napszak korábbi elalvásához, nagyobb alvászavarokhoz és az alvási idő csökkenéséhez, mindezt az óragének befolyásolják.⁸Azonban nem teljesen ismert, hogy a cirkadián zavarok mennyire járulnak hozzá a betegségekhez és az öregedéshez. Pagliai és munkatársai megerősítették, hogy a cirkadián ritmusokban genetikai eltérések vannak a CLOCK gén irányítása alatt, és ez különféle öregedési körülményekkel jár. Például megerősítették, hogy az rs1801260 egyetlen nukleotid polimorfizmus (SNP) jobb alvási mintázattal és az elhízás alacsonyabb kockázatával jár. (Ezt kifejezetten az AAG és a GGC haplotípusokhoz kapcsolták.) Az, hogy a jobb alvás korrelál a jobb testsúlyszabályozással, összhangban van a rossz alvás és a súlygyarapodás közötti összefüggésekkel.⁹

Az óragének és a vércukorszint közötti kapcsolat a folyamatban lévő kutatások területe, és egyre inkább felértékelődik az óragén-expresszió 24 órás magával ragadó képessége nemcsak a világos/sötét ciklusokhoz, hanem a táplálkozási/böjt ciklusokhoz is.¹⁰Ezenkívül a legtöbb humán óragén a hasnyálmirigy-szigetsejtekben expresszálódik, ahol a ritmikus inzulinszekréció hátterének szabályozásával részt vesznek a glükóz szabályozásában.¹¹Ebben a vizsgálatban a GGC haplotípus a hiperglikémia alacsonyabb kockázatával járt mindhárom polimorfizmus esetében, míg az rs1801260 és rs11932595 más SNP-jei magasabb éhomi glükózszinttel jártak együtt. A szerzők azt feltételezték, hogy „a CLOCK gén hatása a perifériás szervek glükóz metabolizmusára a hiperglikémia kialakulásában szerepet játszó mechanizmus lehet”. Ez megerősíti azt a bizonyítékot, hogy az óragének szerepet játszanak a 2-es típusú cukorbetegség mögöttes patofiziológiájában.^12,13

Azt is megerősítették, hogy az óragénekben és különösen a CLOCK génben lévő polimorfizmusok összefüggésbe hozhatók a diszlipidémiával. Ez nem meglepő. A keringő lipidek inherens ritmusa egy ideje ismert, és a közelmúltban bizonyítékok vannak arra, hogy az óragének irányítása alatt állnak.¹⁴Ezzel összhangban ez a tanulmány kimutatta, hogy a magasabb triglicerid- és LDL-koleszterinszint egy SNP-hez kapcsolódik az rs4580704-ben, és hogy az AAG haplotípus magas trigliceridekkel és magasabb összkoleszterinszinttel társult. Végső soron az óragének variációi legalább részben felelősek a koleszterinszint látszólagos családi hajlamáért.

Végül, voltak összefüggések a CLOCK gén polimorfizmusai és a kognitív funkciók és a depressziós állapot között. A szerzők szerint a depresszió és a kognitív funkciók esetében nemcsak a cirkadián ritmus óragének általi szabályozásáról van szó, hanem az óragének részvételéről is a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese stresszválaszban.¹⁴Például ebben a vizsgálatban azok, akik homozigóták (GG) voltak az SNP rs1801260-ra, rosszabb pontszámot értek el a geriátriai depresszió skálán. Ugyanakkor ugyanannak a kohorsznak jobb órarajzolási pontszáma volt, ami jobb szem-kézkészséget és absztrakt gondolkodást sugall. A szerzők azt sugallják, hogy a CLOCK gén ilyen variációjával rendelkező egyének jobb órarajzolása, valamint a depressziós állapotokra való hajlam az akut stresszorokból származó endogén glükokortikoidokkal szembeni fokozott sejtérzékenységnek köszönhető.

Ebben a tanulmányban az öregedés minőségét, amelyet különböző objektív és szubjektív paraméterekkel mértek, összefüggésbe hozták a CLOCK gén változásaival egy idősebb populációban. Ez azt jelenti, hogy az óragének nemcsak a 24 órás ritmust szabályozzák, hanem részt vesznek a perifériás sejtválaszokban is, amelyek ennek a ritmusnak a változásaira vonatkoznak.

Függetlenül attól, hogy betegeinkben milyen SNP-k vagy óragének haplotípusai vannak, annak a folyamatban lévő munkának, amely annak tisztázására irányul, hogy ezek a gének hogyan tartanak szinkronban minket a bolygó 24 órás bioritmusával, emlékeztetnie kell mindannyiunkat, hogy tekintsünk vissza, amikor egy személy egészségi állapotát értékeljük. Függetlenül attól, hogy egy adott beteget miért vizsgálnak, nehéz lesz, ha nem lehetetlen, teljes mértékben kijavítani a mögöttes patofiziológiát anélkül, hogy normalizálnánk a cirkadián ritmust, amelyet mindig a megfelelő alvási ciklus rögzít.