Suche
Mein Konto
Ovaj je članak dio posebnog izdanja NMJ Oncology za 2018. Preuzmite cijeli broj.
Odnos
Pagliai G, Sofi F, Dinu M, et al. Polimorfizmi gena CLOCK i kvaliteta starenja u kohorti nestarih - Studija MUGELLO.znanstveni rep. 2019;9(1):1472.
Nacrt
Prospektivna promatračka kohorta epidemiološke studije koja je u tijeku
Cilj
Pronaći povezanost između genotipova gena CLOCK i kvalitete starenja
sudionik
Svi sudionici (n=356; 237 žena, 99 muškaraca) bili su između 86 i 106 godina i živjeli su u ili blizu regije Mugello u Toskani, Italija. Svi su sudjelovali u studiji MUGELLO, epidemiološkoj studiji koja je u tijeku i koja ispituje mnoge parametre starenja kako bi se izmjerila povezanost s kvalitetom života.
Mjere ishoda studija
Svi su sudionici bili podvrgnuti genotipizaciji 3 polimorfizma CLOCK gena (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Podaci su prikupljeni kroz posjete kući/staračkim domovima tijekom kojih je izvađena krv i procijenjeni objektivni parametri (tj. krvni tlak, težina, opseg struka, visina) i izračunat BMI. Objektivna mjerenja kognitivnih funkcija uključivala su Mini-Mental Status Exam i Clock Drawing Test. Procijenjene su i osnovne aktivnosti svakodnevnog života. Laboratorijska mjerenja uključivala su ploču kolesterola i glukoze natašte.
Korišteni su upitnici za procjenu sna, raspoloženja i prehrane. Spavanje je praćeno upitnikom, Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), a kalorimetar SenseWear narukvice korišten je za objektivnu procjenu obrazaca spavanja (nošen tijekom 1 tjedna istraživanja). Za prepoznavanje moguće depresije korišten je kratki oblik Geriatric Depression Scale (GDS). Rezultati mediteranske prehrane (MDS) korišteni su za mjerenje pridržavanja mediteranske prehrane.
Ključni uvidi
U ovoj starijoj populaciji postojala je povezanost između polimorfizma gena CLOCK i težine, glikemije, kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL) i triglicerida. Osim toga, postojala je značajna povezanost pojedinačnih polimorfizama (i različitih haplotipova) s kognitivnim padom, depresivnim stanjem i kvalitetom prehrane.
Autori pretpostavljaju da su svi izmjereni parametri – razine kolesterola, debljanje, kognitivne funkcije i prehrambene navike – djelomično regulirani cirkadijalnim ritmovima. Oni pretpostavljaju da bi polimorfizmi u genu CLOCK mogli biti barem djelomično odgovorni za razlike u kvaliteti života i zdravstvenom statusu nenavršenih godina.
Implikacije u praksi
Ovo je prva studija koja ispituje polimorfizme u CLOCK genu u odnosu na kvalitetu starenja u starijoj populaciji. Do danas su varijacije u ekspresiji gena sata zbog rada u smjenama, nedostatka sna, svjetla noću, samog starenja i genetskih varijacija u genu CLOCK povezane s pretilošću, dijabetesom tipa 2, poremećajima raspoloženja, kardiovaskularnim bolestima, psihijatrijskim poremećajima i raznim vrstama raka.1-4
Izraz "satni geni" koristi se za opisivanje "gena uključenih u održavanje unutarnje koordinacije višestrukih oscilatora unutar i između različitih organskih sustava kako bi se povećala fizička spremnost organizma i najučinkovitiji odgovor na periodične događaje iz okoliša kao što je ciklus dan/noć."5Takvi se oscilatori pojavljuju u cijeloj prirodi, uključujući bakterije, gljive, biljke, kukce i sisavce.6Osim što su prisutni u svim kraljevstvima, geni sata nalaze se u stanicama u gotovo svim tkivima tijela, uključujući sva žljezdana tkiva, zalihe masti, koštanu srž, tetive/ligamente, kožu i imunološke stanice.
Poremećaji u normalnim cirkadijalnim ritmovima, uobičajeni u ovoj populaciji, mogu biti povezani sa stanjima povezanim sa specifičnim temeljnim polimorfizmima gena CLOCK.
Geni sata središnji su igrači u složenom sustavu endogenog mjerenja vremena koji, iako ih povlači svjetlo iz okoline, djeluju neovisno o svjetlu kako bi oscilirali tjelesne funkcije unutar 24-satnog bioritma. Lokus u trenutnoj studiji koja se pregledava je gen CLOCK, što je kratica za Kaput gen za cirkadijalni lokomotorni izlazni ciklus, i to je jedan od prvih otkrivenih gena sata. On kodira odgovarajući CLOCK protein, koji je dio kompleksa transkripcijskih faktora koji kontrolira dva druga tipa gena za sat - gene za razdoblje (PER1, PER2, PER3) i gene za kriptokrom (CRY1, CRY2). Kao uzvodni kontrolor, CLOCK gen/protein ima veći utjecaj na cirkadijalnu regulaciju nego njegovi nizvodni proizvodi, čija je transkripcija u biti pod njegovom kontrolom.7
Trenutna studija koja se razmatra otkrila je da su razlike u težini, razini kolesterola, raspoloženju, kogniciji i kvaliteti života povezane s polimorfizmima u genu CLOCK kod sudionika starijih od 90 godina. Poznato je da starenje često dovodi do promjena u cirkadijalnom ritmu, obično ranijem dobu dana za zaspati, većim poremećajima spavanja i smanjenom vremenu spavanja, a na sve to utječu geni za sat.8Međutim, koliko cirkadijalni poremećaji doprinose bolestima i starenju nije dobro shvaćeno. Pagliai i kolege potvrdili su da postoji genetska varijacija u cirkadijalnim ritmovima pod kontrolom gena CLOCK i da je to povezano s različitim stanjima starenja. Na primjer, potvrdili su da je polimorfizam jednog nukleotida (SNP) rs1801260 povezan s boljim obrascima spavanja i manjim rizikom od pretilosti. (Ovo je posebno povezano s haplotipovima AAG i GGC.) To da je bolji san povezan s boljom kontrolom težine u skladu je s dokazima koji povezuju loš san i debljanje.9
Odnos između gena sata i glukoze u krvi je područje koje je u tijeku, pri čemu se sve više cijeni 24-satno uključivanje ekspresije gena sata ne samo u cikluse svjetla/mraka, već i u cikluse hranjenja/posta.10Nadalje, većina gena ljudskog sata eksprimirana je u stanicama otočića gušterače, gdje sudjeluju u regulaciji glukoze reguliranjem pozadine ritmičkog lučenja inzulina.11U ovoj studiji, haplotip GGC bio je povezan s nižim rizikom od hiperglikemije za sva 3 polimorfizma, dok su drugi SNP-ovi u rs1801260 i rs11932595 bili povezani s višim razinama glukoze natašte. Autori su pretpostavili da "učinci gena CLOCK na metabolizam glukoze u perifernim organima mogu biti mehanizam uključen u razvoj hiperglikemije." Ovo potvrđuje dokaze o uključenosti gena sata u temeljnu patofiziologiju dijabetesa tipa 2.12,13
Također su potvrdili da su polimorfizmi u genima sata, a posebno u genu CLOCK, povezani s dislipidemijom. To nije iznenađujuće. Inherentna ritmičnost cirkulirajućih lipida poznata je već neko vrijeme, a nedavno postoje dokazi da je pod kontrolom gena sata.14U skladu s tim, ova je studija pokazala da su viši trigliceridi i LDL kolesterol povezani sa SNP-om u rs4580704 i da je haplotip AAG povezan s visokim trigliceridima i višim ukupnim kolesterolom. U konačnici, varijacije u genima za sat mogu biti barem djelomično odgovorne za prividnu obiteljsku raspodjelu razina kolesterola.
Konačno, postojala je povezanost između polimorfizma gena CLOCK i kognitivne funkcije i depresivnog stanja. Autori sugeriraju da se u slučaju depresije i kognitivne funkcije ne radi samo o regulaciji cirkadijalnih ritmova genima sata, već io uključenosti gena sata u hipotalamo-hipofizno-nadbubrežnu reakciju na stres.14Na primjer, u ovoj studiji, oni koji su bili homozigoti (GG) za SNP rs1801260 imali su lošije rezultate na skali gerijatrijske depresije. Međutim, ista kohorta imala je bolje rezultate crtanja sata, što ukazuje na bolje vještine oko-ruka i apstraktno razmišljanje. Autori sugeriraju da bolje crtanje sata kao i sklonost depresivnim stanjima kod pojedinaca s ovom varijacijom u genu CLOCK mogu biti posljedica povećane stanične osjetljivosti na endogene glukokortikoide od akutnih stresora.
U ovoj studiji, kvaliteta starenja, mjerena različitim objektivnim i subjektivnim parametrima, bila je povezana s varijacijama u genu CLOCK u starijoj populaciji. To implicira da geni sata ne samo da reguliraju 24-satni ritam, već su također uključeni u odgovore perifernih stanica na promjene u tom ritmu.
Bez obzira na temeljne SNP-ove ili haplotipove gena sata kod naših pacijenata, tekući rad na razjašnjenju kako nas ti geni održavaju u skladu s planetarnim 24-satnim bioritmom trebao bi nas podsjetiti da se osvrnemo unatrag kada procjenjujemo zdravlje osobe. Bez obzira na to zašto se određeni pacijent proučava, bit će teško, ako ne i nemoguće, u potpunosti ispraviti temeljnu patofiziologiju bez normalizacije njihovog cirkadijalnog ritma, koji je uvijek usidren ispravnim ciklusom spavanja.