Gènes horloge et vieillissement chez les personnes âgées

Cet article fait partie du numéro spécial 2018 du NMJ Oncology. Téléchargez le numéro complet.

Relation

Pagliai G, Sofi F, Dinu M et al. Polymorphismes du gène CLOCK et qualité du vieillissement dans une cohorte de nonagénaires - L'étude MUGELLO.Représentant scientifique. 2019;9(1):1472.

Brouillon

Cohorte observationnelle prospective d'une étude épidémiologique en cours

Objectif

Trouver des associations entre les génotypes du gène CLOCK et la qualité du vieillissement

Participant

Tous les participants (n = 356 ; 237 femmes, 99 hommes) étaient âgés de 86 à 106 ans et vivaient dans ou à proximité de la région du Mugello en Toscane, en Italie. Tous ont participé à l'étude MUGELLO, une étude épidémiologique en cours qui examine de nombreux paramètres du vieillissement pour mesurer les associations avec la qualité de vie.

Mesures des résultats de l'étude

Tous les participants ont subi un génotypage pour 3 polymorphismes du gène CLOCK (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Les données ont été collectées lors de visites à domicile ou en maison de retraite au cours desquelles du sang a été prélevé et des paramètres objectifs (c'est-à-dire la tension artérielle, le poids, le tour de taille, la taille) ont été évalués et l'IMC a été calculé. Les mesures objectives de la fonction cognitive comprenaient le mini-examen de l'état mental et le test de dessin d'horloge. Les activités de base de la vie quotidienne ont également été évaluées. Les mesures en laboratoire comprenaient un panel de cholestérol et de glycémie à jeun.

Des questionnaires ont été utilisés pour évaluer le sommeil, l'humeur et l'alimentation. Le sommeil a été suivi à l'aide d'un questionnaire, l'indice de qualité du sommeil de Pittsburgh (PSQI), et un calorimètre à bracelet SenseWear a été utilisé pour évaluer objectivement les habitudes de sommeil (porté pendant 1 semaine de l'étude). Une forme abrégée de l’échelle de dépression gériatrique (GDS) a été utilisée pour identifier une éventuelle dépression. Le score du régime méditerranéen (MDS) a été utilisé pour mesurer l’adhésion au régime méditerranéen.

Informations clés

Dans cette population plus âgée, il existait une association entre les polymorphismes du gène CLOCK et le poids, la glycémie, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et les triglycérides. De plus, il existait des associations significatives de polymorphismes individuels (et de différents haplotypes) avec le déclin cognitif, l'état dépressif et la qualité de l'alimentation.

Les auteurs postulent que tous les paramètres mesurés – taux de cholestérol, prise de poids, fonctions cognitives et habitudes alimentaires – sont partiellement régulés par les rythmes circadiens. Ils émettent l’hypothèse que les polymorphismes du gène CLOCK pourraient être au moins partiellement responsables des différences dans la qualité de vie et l’état de santé des nonagénaires.

Implications sur la pratique

Il s'agit de la première étude à examiner les polymorphismes du gène CLOCK en relation avec la qualité du vieillissement dans une population plus âgée. À ce jour, les variations de l’expression du gène de l’horloge dues au travail posté, au manque de sommeil, à la lumière la nuit, au vieillissement lui-même et aux variations génétiques du gène CLOCK ont été associées à l’obésité, au diabète de type 2, aux troubles de l’humeur, aux maladies cardiovasculaires, aux troubles psychiatriques et à divers cancers.^1-4

Le terme « gènes d'horloge » est utilisé pour décrire « les gènes impliqués dans le maintien de la coordination interne de multiples oscillateurs au sein et entre différents systèmes organiques afin d'augmenter la forme physique d'un organisme et la réponse la plus efficace aux événements environnementaux périodiques tels que le cycle jour/nuit ».⁵De tels oscillateurs se produisent partout dans la nature, notamment chez les bactéries, les champignons, les plantes, les insectes et les mammifères.⁶En plus d’être présents dans tous les règnes, les gènes de l’horloge se trouvent dans les cellules de presque tous les tissus du corps, y compris tous les tissus glandulaires, les réserves de graisse, la moelle osseuse, les tendons/ligaments, la peau et les cellules immunitaires.

Les perturbations des rythmes circadiens normaux, courantes dans cette population, peuvent être associées à des conditions associées à des polymorphismes sous-jacents spécifiques du gène CLOCK.

Les gènes de l'horloge sont les acteurs centraux d'un système complexe de chronométrage endogène qui, bien qu'entraînés par la lumière de l'environnement, agissent indépendamment de la lumière pour faire osciller les fonctions corporelles au sein d'un biorythme de 24 heures. Le locus de l’étude en cours d’examen est le gène CLOCK, qui signifie gène Kaput du cycle de sortie locomoteur circadien, et il a été l’un des premiers gènes d’horloge découverts. Il code pour la protéine CLOCK correspondante, qui fait partie d'un complexe de facteurs de transcription qui contrôle deux autres types de gènes d'horloge : les gènes de période (PER1, PER2, PER3) et les gènes cryptochromes (CRY1, CRY2). En tant que contrôleur en amont, le gène/protéine CLOCK a un impact plus important sur la régulation circadienne que ses produits en aval, dont la transcription est essentiellement sous son contrôle.⁷

L'étude actuellement examinée a révélé que les différences de poids, de taux de cholestérol, d'humeur, de cognition et de qualité de vie étaient associées à des polymorphismes du gène CLOCK chez les participants de plus de 90 ans. On sait que le vieillissement entraîne souvent des changements dans les rythmes circadiens, généralement un moment de la journée plus précoce pour s'endormir, des troubles du sommeil plus importants et une réduction de la durée du sommeil, tous influencés par les gènes de l'horloge.⁸Cependant, on ne comprend pas bien dans quelle mesure les perturbations circadiennes contribuent aux maladies et au vieillissement. Pagliai et ses collègues ont confirmé qu'il existe une variation génétique des rythmes circadiens sous le contrôle du gène CLOCK et que cela est associé à diverses conditions de vieillissement. Par exemple, ils ont confirmé que le polymorphisme nucléotidique unique (SNP) rs1801260 est associé à de meilleures habitudes de sommeil et à un risque plus faible d’obésité. (Cela a été spécifiquement lié aux haplotypes AAG et GGC.) Le fait qu'un meilleur sommeil soit en corrélation avec un meilleur contrôle du poids est cohérent avec les preuves liant un mauvais sommeil et une prise de poids.⁹

La relation entre les gènes de l'horloge et la glycémie est un domaine d'étude en cours, l'entraînement sur 24 heures de l'expression des gènes de l'horloge non seulement aux cycles lumière/obscurité mais également aux cycles d'alimentation/jeûne étant de plus en plus apprécié.¹⁰De plus, la plupart des gènes de l’horloge humaine sont exprimés dans les cellules des îlots pancréatiques, où ils participent à la régulation du glucose en régulant un fond de sécrétion rythmique d’insuline.¹¹Dans cette étude, l'haplotype GGC était associé à un risque plus faible d'hyperglycémie pour les 3 polymorphismes, tandis que d'autres SNP de rs1801260 et rs11932595 étaient associés à des taux de glucose à jeun plus élevés. Les auteurs ont postulé que « les effets du gène CLOCK sur le métabolisme du glucose dans les organes périphériques pourraient être un mécanisme impliqué dans le développement de l’hyperglycémie ». Cela confirme les preuves de l’implication des gènes de l’horloge dans la physiopathologie sous-jacente du diabète de type 2.^12,13

Ils ont également confirmé que les polymorphismes des gènes horloge et particulièrement du gène CLOCK sont associés à la dyslipidémie. Ce n’est pas surprenant. La rythmicité inhérente aux lipides en circulation est connue depuis un certain temps et il a été récemment démontré qu'elle est sous le contrôle des gènes de l'horloge.¹⁴Conformément à cela, cette étude a montré que des triglycérides et un cholestérol LDL plus élevés étaient associés à un SNP dans rs4580704 et que l'haplotype AAG était associé à des triglycérides et un cholestérol total plus élevés. En fin de compte, les variations des gènes de l’horloge pourraient être au moins partiellement responsables de la disposition familiale apparente des taux de cholestérol.

Enfin, il existe des associations entre les polymorphismes du gène CLOCK, la fonction cognitive et l'état dépressif. Les auteurs suggèrent que dans le cas de la dépression et des fonctions cognitives, il ne s'agit pas seulement de la régulation des rythmes circadiens par les gènes de l'horloge, mais également de l'implication des gènes de l'horloge dans la réponse au stress hypothalamo-hypophyso-surrénalien.¹⁴Par exemple, dans cette étude, ceux qui étaient homozygotes (GG) pour le SNP rs1801260 avaient des scores plus mauvais sur l’échelle de dépression gériatrique. Cependant, la même cohorte avait de meilleurs scores en dessin d’horloge, ce qui suggère de meilleures compétences œil-main et une meilleure pensée abstraite. Les auteurs suggèrent qu'une meilleure horlogerie ainsi qu'une tendance aux états dépressifs chez les individus présentant cette variation du gène CLOCK pourraient être dues à une sensibilité cellulaire accrue aux glucocorticoïdes endogènes provenant de facteurs de stress aigus.

Dans cette étude, la qualité du vieillissement, mesurée par divers paramètres objectifs et subjectifs, était associée à des variations du gène CLOCK dans une population plus âgée. Cela implique que les gènes de l'horloge régulent non seulement le rythme de 24 heures, mais sont également impliqués dans les réponses des cellules périphériques aux changements de ce rythme.

Indépendamment des SNP ou des haplotypes sous-jacents des gènes de l'horloge chez nos patients, les travaux en cours visant à élucider comment ces gènes nous maintiennent en phase avec un biorythme planétaire de 24 heures devraient nous rappeler à tous de regarder en arrière lorsque nous évaluons la santé d'une personne. Quelle que soit la raison pour laquelle un patient particulier est étudié, il sera difficile, voire impossible, de corriger complètement la physiopathologie sous-jacente sans normaliser son rythme circadien, qui est toujours ancré par un cycle de sommeil approprié.