Kellogeenit ja vanhusten ikääntyminen

Tämä artikkeli on osa vuoden 2018 NMJ Oncology -erikoisnumeroa. Lataa koko numero.

Suhde

Pagliai G, Sofi F, Dinu M, et ai. CLOCK-geenin polymorfismit ja ikääntymisen laatu ei-ikäisten kohortissa - MUGELLO-tutkimus.Tieteellinen Rep. 2019;9(1):1472.

Luonnos

Meneillään olevan epidemiologisen tutkimuksen tuleva havaintokohortti

Tavoite

Löytää yhteyksiä CLOCK-geenin genotyyppien ja ikääntymisen laadun välillä

Osallistuja

Kaikki osallistujat (n = 356; 237 naista, 99 miestä) olivat 86-106-vuotiaita ja asuivat Mugellon alueella Toscanassa, Italiassa. Kaikki osallistuivat MUGELLO-tutkimukseen, jatkuvaan epidemiologiseen tutkimukseen, jossa tarkastellaan monia ikääntymisen parametreja mitatakseen yhteyksiä elämänlaatuun.

Tutkimustulosmittaukset

Kaikille osallistujille tehtiin genotyypitys CLOCK-geenin 3 polymorfismille (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Tiedot kerättiin koti-/hoitajien kotikäynneillä, joiden aikana otettiin verta ja arvioitiin objektiiviset parametrit (ts. verenpaine, paino, vyötärön ympärysmitta, pituus) ja BMI laskettiin. Kognitiivisen toiminnan objektiivisia mittareita olivat henkisen tilan minikoe ja kellopiirustustesti. Myös arjen perustoiminnot arvioitiin. Laboratoriomittauksiin sisältyi kolesterolipaneeli ja paastoglukoosi.

Kyselyillä arvioitiin unta, mielialaa ja ruokavaliota. Unta seurattiin kyselylomakkeella, Pittsburghin unen laatuindeksillä (PSQI), ja SenseWear-rannekkekalorimetriä käytettiin arvioimaan objektiivisesti unirytmiä (käytetty 1 tutkimuksen viikon ajan). Mahdollisen masennuksen tunnistamiseen käytettiin lyhyttä Geriatric Depression Scalen (GDS) muotoa. Välimeren ruokavalion pistemäärää (MDS) käytettiin mittaamaan välimeren ruokavalion noudattamista.

Keskeiset oivallukset

Tässä vanhemmassa populaatiossa CLOCK-geenin polymorfismien ja painon, glykemian, matalatiheyksisten lipoproteiinien (LDL) kolesterolin ja triglyseridien välillä oli yhteys. Lisäksi yksittäisillä polymorfismeilla (ja erilaisilla haplotyypeillä) oli merkittäviä assosiaatioita kognitiivisen heikkenemisen, masennustilan ja ruokavalion laadun kanssa.

Kirjoittajat olettavat, että kaikki mitatut parametrit – kolesterolitasot, painonnousu, kognitiiviset toiminnot ja ruokailutottumukset – ovat osittain vuorokausirytmien säätelemiä. He olettavat, että CLOCK-geenin polymorfismit voivat olla ainakin osittain vastuussa eroista muiden ihmisten elämänlaadussa ja terveydentilassa.

Käytännön vaikutukset

Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa tutkitaan CLOCK-geenin polymorfismeja suhteessa ikääntymisen laatuun vanhemmassa väestössä. Tähän mennessä vuorotyöstä, unen puutteesta, yövalosta, itsestään ikääntymisestä ja CLOCK-geenin geneettisistä vaihteluista johtuvat kellogeenin ilmentymisen vaihtelut on yhdistetty liikalihavuuteen, tyypin 2 diabetekseen, mielialahäiriöihin, sydän- ja verisuonisairauksiin, psykiatrisiin häiriöihin ja erilaisiin syöpiin.^1-4

Termiä "kellogeenit" käytetään kuvaamaan "geenejä, jotka osallistuvat useiden oskillaattorien sisäisen koordinaation ylläpitämiseen eri elinjärjestelmissä ja niiden välillä parantaakseen organismin fyysistä kuntoa ja tehokkainta vastetta säännöllisiin ympäristötapahtumiin, kuten päivä/yö-kierto."⁵Tällaisia ​​oskillaattoreita esiintyy kaikkialla luonnossa, mukaan lukien bakteereissa, sienissä, kasveissa, hyönteisissä ja nisäkkäissä.⁶Sen lisäksi, että kellogeenejä esiintyy kaikissa valtakunnissa, niitä löytyy soluista lähes kaikissa kehon kudoksissa, mukaan lukien kaikki rauhaskudokset, rasvavarastot, luuydin, jänteet/nivelsiteet, iho ja immuunisolut.

Normaalin vuorokausirytmin häiriöt, jotka ovat yleisiä tässä populaatiossa, voivat liittyä tiloihin, jotka liittyvät CLOCK-geenin spesifisiin taustalla oleviin polymorfismiin.

Kellogeenit ovat keskeisiä toimijoita monimutkaisessa endogeenisen ajanoton järjestelmässä, joka vaikka ympäristön valon mukana kulkee, toimii valosta riippumatta ja värähtelee kehon toimintoja 24 tunnin biorytmin sisällä. Tämän tarkastelun kohteena olevan tutkimuksen lokus on CLOCK-geeni, joka tarkoittaa Circadian Locomotor Output Cycle Kaput -geeniä, ja se oli yksi ensimmäisistä löydetyistä kellogeeneistä. Se koodaa vastaavaa CLOCK-proteiinia, joka on osa transkriptiotekijäkompleksia, joka ohjaa kahta muuta kellogeenityyppiä - jaksogeenejä (PER1, PER2, PER3) ja kryptokromigeenejä (CRY1, CRY2). Ylävirran ohjaimena CLOCK-geenillä/proteiinilla on suurempi vaikutus vuorokausisäätelyyn kuin sen alavirran tuotteilla, joiden transkriptio on olennaisesti sen hallinnassa.⁷

Tämänhetkisen tarkastelun kohteena olevan tutkimuksen mukaan erot painossa, kolesterolitasoissa, mielialassa, kognitiossa ja elämänlaadussa liittyivät CLOCK-geenin polymorfismiin yli 90-vuotiailla osallistujilla. Tiedetään, että ikääntyminen johtaa usein muutoksiin vuorokausirytmeissä, tyypillisesti aikaisempaan vuorokaudenaikaan nukahtaa, suurempiin unihäiriöihin ja uniajan lyhenemiseen, joihin kaikkiin vaikuttavat kellogeenit.⁸Sitä, kuinka paljon vuorokausivaihtelut vaikuttavat sairauksiin ja ikääntymiseen, ei kuitenkaan ymmärretä hyvin. Pagliai ja kollegat vahvistivat, että vuorokausirytmeissä on geneettistä vaihtelua CLOCK-geenin ohjauksessa ja että tämä liittyy erilaisiin ikääntymisolosuhteisiin. He esimerkiksi vahvistivat, että yhden nukleotidin polymorfismi (SNP) rs1801260 liittyy parempiin unirytmiin ja pienempään liikalihavuuden riskiin. (Tämä on liitetty erityisesti AAG- ja GGC-haplotyyppeihin.) Se, että parempi uni korreloi paremman painonhallinnan kanssa, on yhdenmukainen todisteiden kanssa, jotka yhdistävät huonon unen ja painonnousun.⁹

Kellogeenien ja verensokerin välinen suhde on meneillään olevan tutkimuksen ala, ja kellogeenin 24 tunnin ilmentymistä ei vain valon/pimeyden jaksoissa vaan myös ruokinta-/paastojaksoissa arvostetaan yhä enemmän.¹⁰Lisäksi useimmat ihmisen kellogeenit ilmentyvät haiman saarekesoluissa, joissa ne osallistuvat glukoosin säätelyyn säätelemällä rytmisen insuliinierityksen taustaa.¹¹Tässä tutkimuksessa GGC-haplotyyppi yhdistettiin alhaisempaan hyperglykemiariskiin kaikissa kolmessa polymorfismissa, kun taas muut SNP:t rs1801260:ssa ja rs11932595:ssä liittyivät korkeampiin paastoglukoositasoihin. Kirjoittajat väittivät, että "CLOCK-geenin vaikutukset glukoosin aineenvaihduntaan perifeerisissä elimissä voivat olla mekanismi, joka liittyy hyperglykemian kehittymiseen". Tämä vahvistaa todisteet kellogeenien osallistumisesta tyypin 2 diabeteksen taustalla olevaan patofysiologiaan.^12,13

He myös vahvistivat, että kellogeenien ja erityisesti CLOCK-geenin polymorfismit liittyvät dyslipidemiaan. Tämä ei ole yllättävää. Kiertävien lipidien luontainen rytmi on ollut tiedossa jo jonkin aikaa, ja viime aikoina on saatu näyttöä siitä, että se on kellogeenien hallinnassa.¹⁴Tämän mukaisesti tämä tutkimus osoitti, että korkeammat triglyseridit ja LDL-kolesteroli liittyivät SNP:hen rs4580704:ssä ja että haplotyyppi AAG liittyi korkeisiin triglyserideihin ja korkeampaan kokonaiskolesteroliin. Loppujen lopuksi kellogeenien vaihtelut voivat olla ainakin osittain vastuussa ilmeisestä perheen kolesterolitasojen jakautumisesta.

Lopuksi CLOCK-geenin polymorfismien ja kognitiivisten toimintojen ja masennustilan välillä oli yhteyksiä. Kirjoittajat ehdottavat, että masennuksen ja kognitiivisten toimintojen tapauksessa kyse ei ole vain vuorokausirytmien säätelystä kellogeenien toimesta, vaan myös kellogeenien osallistumisesta hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen stressivasteeseen.¹⁴Esimerkiksi tässä tutkimuksessa niillä, jotka olivat homotsygoottisia (GG) SNP rs1801260:n suhteen, oli huonommat pisteet geriatrisen masennuksen asteikolla. Samalla kohortilla oli kuitenkin parempia kellonpiirrostuloksia, mikä viittaa parempaan käsi-silmätaitoon ja abstraktiin ajatteluun. Kirjoittajat ehdottavat, että parempi kellon piirustus sekä taipumus masennustiloihin yksilöillä, joilla on tämä vaihtelu CLOCK-geenissä, voivat johtua lisääntyneestä solujen herkkyydestä endogeenisille glukokortikoideille akuuteista stressitekijöistä.

Tässä tutkimuksessa ikääntymisen laatu, mitattuna erilaisilla objektiivisilla ja subjektiivisilla parametreilla, yhdistettiin CLOCK-geenin vaihteluihin vanhemmalla väestöllä. Tämä tarkoittaa, että kellogeenit eivät ainoastaan ​​säätele 24 tunnin rytmiä, vaan ovat myös mukana perifeeristen solujen vasteissa tämän rytmin muutoksiin.

Huolimatta potilaidemme taustalla olevista SNP:istä tai kellogeenien haplotyypeistä, meneillään olevan työn selvittääkseen, kuinka nämä geenit pitävät meidät synkronoituna planeetan 24 tunnin biorytmin kanssa, pitäisi muistuttaa meitä kaikkia katsomaan taaksepäin arvioidessaan henkilön terveyttä. Riippumatta siitä, miksi tiettyä potilasta tutkitaan, on vaikeaa, ellei mahdotonta, korjata taustalla olevaa patofysiologiaa täysin normalisoimatta heidän vuorokausirytmiään, joka on aina ankkuroitu oikeaan unisykliin.