Kellageenid ja vananemine vanematel inimestel

See artikkel on osa 2018. aasta NMJ onkoloogia erinumbrist. Laadige alla kogu väljaanne.

Suhe

Pagliai G, Sofi F, Dinu M jt. Geeni CLOCK polümorfismid ja vananemise kvaliteet mitteagenaarsete inimeste rühmas – MUGELLO uuring.Teaduslik Rep. 2019;9(1):1472.

Mustand

Käimasoleva epidemioloogilise uuringu tulevane vaatlusrühm

Eesmärk

Leida seoseid CLOCK geeni genotüüpide ja vananemise kvaliteedi vahel

Osaleja

Kõik osalejad (n = 356; 237 naist, 99 meest) olid vanuses 86–106 aastat ja elasid Itaalias Toscanas Mugello piirkonnas või selle lähedal. Kõik osalesid MUGELLO uuringus, käimasolevas epidemioloogilises uuringus, mis uurib paljusid vananemise parameetreid, et mõõta seoseid elukvaliteediga.

Uuringutulemuste mõõdikud

Kõik osalejad läbisid geeni CLOCK 3 polümorfismi genotüpiseerimise (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Andmeid koguti kodu-/hooldekoduvisiitide käigus, mille käigus võeti verd ja hinnati objektiivseid parameetreid (st vererõhku, kaalu, vööümbermõõtu, pikkust) ja arvutati KMI. Kognitiivse funktsiooni objektiivsed mõõdikud hõlmasid vaimse seisundi minieksamit ja kella joonistamise testi. Samuti hinnati igapäevaelu põhitegevusi. Laboratoorsed mõõtmised hõlmasid kolesterooli paneeli ja tühja kõhuga glükoosi.

Une, meeleolu ja toitumise hindamiseks kasutati küsimustikke. Und jälgiti küsimustiku, Pittsburghi unekvaliteedi indeksi (PSQI) abil ja unemustrite objektiivseks hindamiseks kasutati SenseWeari randmepaela kalorimeetrit (kantud 1 uuringunädala jooksul). Võimaliku depressiooni tuvastamiseks kasutati Geriatric Depression Scale (GDS) lühikest vormi. Vahemere dieedist kinnipidamise mõõtmiseks kasutati Vahemere dieedi skoori (MDS).

Peamised arusaamad

Selles vanemas populatsioonis oli seos CLOCK geeni polümorfismide ja kehakaalu, glükeemia, madala tihedusega lipoproteiini (LDL) kolesterooli ja triglütseriidide vahel. Lisaks esines olulisi seoseid üksikute polümorfismide (ja erinevate haplotüüpide) vahel kognitiivse languse, depressiivse seisundi ja dieedi kvaliteediga.

Autorid oletavad, et kõik mõõdetud parameetrid – kolesteroolitase, kaalutõus, kognitiivne funktsioon ja toitumisharjumused – on osaliselt reguleeritud ööpäevase rütmiga. Nad oletavad, et polümorfismid geenis CLOCK võivad olla vähemalt osaliselt vastutavad erinevuste eest mitteagenaarsete inimeste elukvaliteedis ja tervislikus seisundis.

Praktika tagajärjed

See on esimene uuring, mis uurib geeni CLOCK polümorfisme seoses vananemise kvaliteediga vanemas elanikkonnas. Praeguseks on vahetustega tööst, unepuudusest, öisest valgusest, vananemisest endast ja CLOCK geeni geneetilistest variatsioonidest tingitud variatsioone kella geeni ekspressioonis seostatud ülekaalulisuse, 2. tüüpi diabeedi, meeleoluhäirete, südame-veresoonkonna haiguste, psühhiaatriliste häirete ja erinevate vähivormidega.^1-4

Terminit "kellageenid" kasutatakse kirjeldamaks "geene, mis on seotud mitmete ostsillaatorite sisemise koordineerimise säilitamisega erinevates organsüsteemides ja nende vahel, et suurendada organismi füüsilist vormi ja kõige tõhusamat reageerimist perioodilistele keskkonnasündmustele, nagu päeva/öö tsükkel".⁵Sellised ostsillaatorid esinevad kogu looduses, sealhulgas bakterites, seentes, taimedes, putukates ja imetajates.⁶Lisaks sellele, et kella geene leidub kõigis kuningriikides, leidub neid rakkudes peaaegu kõigis kehakudedes, sealhulgas kõigis näärmekudedes, rasvavarudes, luuüdis, kõõlustes/sidemetes, nahas ja immuunrakkudes.

Normaalsete ööpäevarütmide häired, mis on selles populatsioonis tavalised, võivad olla seotud seisunditega, mis on seotud geeni CLOCK spetsiifiliste aluseks olevate polümorfismidega.

Kella geenid on endogeense ajamõõtmise keerulise süsteemi kesksed osalised, mis on küll keskkonna valgusest kaasa haaratud, kuid toimivad valgusest sõltumatult, et võnkuda keha funktsioone 24-tunnise biorütmi jooksul. Käesolevas läbivaadatavas uuringus on lookus geen CLOCK, mis tähistab tsirkadiaanse lokomotori väljundtsükli Kaputi geeni, ja see oli üks esimesi avastatud kella geene. See kodeerib vastavat valku CLOCK, mis on osa transkriptsioonifaktori kompleksist, mis kontrollib kahte teist kella geenitüüpi – perioodi geene (PER1, PER2, PER3) ja krüptokroomi geene (CRY1, CRY2). Ülesvoolu kontrollerina mõjutab geen/valk CLOCK ööpäevast regulatsiooni rohkem kui selle allavoolu tooted, mille transkriptsioon on sisuliselt tema kontrolli all.⁷

Käesolevas vaadeldavas uuringus leiti, et erinevused kehakaalus, kolesteroolitasemes, meeleolus, tunnetuses ja elukvaliteedis olid seotud CLOCK geeni polümorfismidega üle 90-aastastel osalejatel. On teada, et vananemine põhjustab sageli muutusi ööpäevarütmides, tavaliselt varasem uinumisaeg, suuremad unehäired ja uneaja lühenemine, mida kõik mõjutavad kella geenid.⁸Siiski ei ole hästi teada, kui palju ööpäevased häired haigustele ja vananemisele kaasa aitavad. Pagliai ja tema kolleegid kinnitasid, et ööpäevarütmide geneetiline varieeruvus on geeni CLOCK kontrolli all ja see on seotud erinevate vananemistingimustega. Näiteks kinnitasid nad, et ühe nukleotiidi polümorfism (SNP) rs1801260 on seotud paremate unemustrite ja väiksema rasvumise riskiga. (Seda on konkreetselt seostatud AAG ja GGC haplotüüpidega.) See, et parem uni on korrelatsioonis parema kaalujälgimisega, on kooskõlas kehva une ja kaalutõusu seostavate tõenditega.⁹

Kella geenide ja vere glükoosisisalduse vaheline seos on käimasolevate uuringute valdkond, kusjuures järjest enam hinnatakse kella geeni ekspressiooni 24-tunnist kaasamist mitte ainult valguse/pimeduse tsüklitesse, vaid ka toitumis-/paastumistsüklitesse.¹⁰Lisaks ekspresseeritakse enamik inimese kella geene pankrease saarekeste rakkudes, kus nad osalevad glükoosi reguleerimises, reguleerides rütmilise insuliini sekretsiooni tausta.¹¹Selles uuringus seostati GGC haplotüüpi madalama hüperglükeemia riskiga kõigi kolme polümorfismi puhul, samas kui teised rs1801260 ja rs11932595 SNP-d olid seotud kõrgema tühja kõhuga glükoositasemega. Autorid oletasid, et "geeni CLOCK mõju glükoosi metabolismile perifeersetes organites võib olla mehhanism, mis on seotud hüperglükeemia tekkega." See kinnitab tõendeid kella geenide osalemise kohta II tüüpi diabeedi aluseks olevas patofüsioloogias.^12,13

Samuti kinnitasid nad, et kella geenide ja eriti CLOCK geeni polümorfismid on seotud düslipideemiaga. See pole üllatav. Ringlevate lipiidide olemuslik rütmilisus on olnud teada juba mõnda aega ja viimasel ajal on tõendeid selle kohta, et see on kella geenide kontrolli all.¹⁴Kooskõlas sellega näitas see uuring, et kõrgemad triglütseriidid ja LDL-kolesterool olid seotud SNP-ga rs4580704-s ja et haplotüüp AAG oli seotud kõrge triglütseriidide ja kõrgema üldkolesterooli tasemega. Lõppkokkuvõttes võivad kella geenide variatsioonid olla vähemalt osaliselt vastutavad kolesteroolitaseme näilise perekondliku paigutuse eest.

Lõpuks oli seos CLOCK geeni polümorfismide ning kognitiivse funktsiooni ja depressiivse seisundi vahel. Autorid viitavad sellele, et depressiooni ja kognitiivse funktsiooni puhul ei ole tegemist ainult ööpäevarütmide reguleerimisega kella geenide poolt, vaid ka kella geenide osaluses hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise stressireaktsioonis.¹⁴Näiteks selles uuringus olid need, kes olid homosügootsed (GG) SNP rs1801260 suhtes, geriaatrilise depressiooni skaalal halvemad. Samal kohortil olid aga paremad kellajoonistustulemused, mis viitab parematele käe-silma oskustele ja abstraktsele mõtlemisele. Autorid viitavad sellele, et parem kellajoonistus ja kalduvus depressiivsetele seisunditele inimestel, kellel on selline variatsioon CLOCK geenis, võib olla tingitud rakkude suurenenud tundlikkusest endogeensete glükokortikoidide suhtes ägedatest stressiteguritest.

Selles uuringus seostati erinevate objektiivsete ja subjektiivsete parameetritega mõõdetud vananemise kvaliteeti CLOCK geeni variatsioonidega vanemas populatsioonis. See tähendab, et kella geenid mitte ainult ei reguleeri 24-tunnist rütmi, vaid on seotud ka perifeersete rakkude vastustega selle rütmi muutustele.

Sõltumata meie patsientide aluseks olevatest SNP-dest või kellageenide haplotüüpidest, peaks käimasolev töö selle väljaselgitamiseks, kuidas need geenid meid planeedi 24-tunnise biorütmiga sünkroonis hoiavad, tuletama meile kõigile inimese tervise hindamisel meelde, et vaataksime tagasi. Olenemata sellest, miks konkreetset patsienti uuritakse, on selle aluseks olevat patofüsioloogiat raske, kui mitte võimatu täielikult korrigeerida, normaliseerimata tema ööpäevarütmi, mis on alati kinnitatud õige unetsükliga.